一线抗抑郁药的最佳剂量及换算关系 | 文献述评

医脉通导读

抑郁症的急性期治疗中，对于西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、米氮平而言，在20-40mg氟西汀当量（剂量换算详见正文）的基础上继续加量不会进一步带来疗效获益；对于文拉法辛而言，继续加量或可带来轻度疗效获益。

然而，对于上述所有药物而言，剂量与不良反应停药风险之间均存在显著相关性，风险随着剂量的增加而升高，而获批剂量下限的总体可接受度最佳。

至少对于大部分抑郁急性期患者而言，使用最低获批剂量有助于实现疗效、耐受性及可接受度的最佳平衡。

本文于2019年6月10日首发于医脉通精神科，今应多名读者的要求予以回顾。点击标题下方的「医脉通精神科」或文末左下角的「阅读原文」均可查看及检索历史文章（请勿在公众号会话页面发送关键词）。

以SSRI为代表的新型抗抑郁药应作为一线抗抑郁药物，这一点主流指南已达成了共识。然而，针对此类药物的量效关系及最佳目标剂量，包括在治疗剂量的基础上继续加量能否带来额外的疗效获益，现有指南推荐则存在冲突。

例如，英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）指南指出，SSRI在治疗剂量范围内无明确的剂量-疗效关系；换言之，达到治疗剂量后继续加量似乎无益。然而，美国精神医学学会（APA）指南却建议，达到治疗剂量后，SSRI可逐渐加量至最高可耐受剂量。

针对现有文献的全面回顾或有助于澄清上述课题；遗憾的是，此类证据很少而结论不一。另外，现有研究主要关注的是疗效，而对于疗效、耐受性及总体可接受度的平衡探讨不足。

考虑到抗抑郁药优化使用的重要意义，日本京都大学Toshi A Furukawa及英国牛津大学Andrea Cipriani等知名学者（柳叶刀21种抗抑郁药meta分析的作者）合作开展了一项系统综述及meta分析，旨在基于现有证据确定SSRI、文拉法辛及米氮平的量效关系及最优剂量。本项研究发表于《柳叶刀 · 精神病学》。

研究者对Cochrane临床对照试验中心注册数据库、CINAHL、Embase、LILACS、MEDLINE、PsycINFO、AMED、PSYNDEX、药物审批机构及药厂官网、临床研究登记处进行了全面检索，目标为探讨五种SSRI（西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林）、文拉法辛、米氮平用于成人（≥18岁）重性抑郁急性期治疗的固定剂量随机双盲对照研究。检索截止至2016年1月8日，无语言限制，针对抑郁共病严重躯体疾病患者的研究被排除在外。

本项研究中，其他抗抑郁药的剂量均换算为氟西汀当量，所采用的换算公式为：

氟西汀20mg = 西酞普兰20mg = 艾司西酞普兰9mg = 帕罗西汀17mg = 舍曲林49.3mg = 文拉法辛74.7mg = 米氮平25.5mg。

研究主要转归指标包括：疗效-有效率，定义为抑郁严重度下降≥50%，优先考虑HAMD，其次考虑MADRS；耐受性：因不良反应停药；可接受度：全因停药。治疗中位时间为8周（范围4-12周）。具体统计学及数据分析方法详见原文（文末文献索引）。

研究者从24 524篇发表文献及4 030篇未发表文献中筛选出77项符合入组标准的研究，共包括201个治疗组，安慰剂、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、米氮平、帕罗西汀、舍曲林及文拉法辛分别为75组、17组、16组、27组、11组、28组、11组和16组。共纳入19 364名受试者，其中安慰剂组6 881人，活性药物组12 483人，平均年龄42.5（SD 11.0）岁。研究中位时长8（四分位距 6-8）周。

SSRI

▲ 疗效（有效率）

0mg氟西汀当量时，SSRI相比于安慰剂的RR为1.0；20mg氟西汀当量时，RR为1.24（95% CI 1.18-1.30）；40mg氟西汀当量时，RR为1.27（1.19-1.36）；更高剂量（41-80mg）剂量时，RR呈持平或轻微下降的趋势。

高于50mg氟西汀当量的研究证据较少，导致置信区间（CI）范围较大，结果准确性较低。

▲ 耐受性（因不良反应停药）

SSRI剂量与不良反应停药风险呈线性-指数曲线：0mg氟西汀当量时，SSRI相比于安慰剂的RR为1.0；40mg氟西汀当量时，RR为1.94（95% CI 1.63-2.31）；80mg氟西汀当量时，RR为3.73（2.42-5.76）。

▲ 可接受度（全因停药）

该指标同时包含了因疗效不佳停药及因不良反应停药。分析显示，20-40mg氟西汀当量时，全因停药风险最低，SSRI可接受度最佳。

不同SSRI的剂量-转归曲线及95%CI高度重叠，提示这些SSRI的剂量-转归关系差异不大。

文拉法辛及米氮平

对于文拉法辛而言，75-150mg范围内，相比于安慰剂的有效率RR上升斜率较大；更高剂量（151-375mg）范围内，RR虽然仍在上升，提示有进一步的疗效获益，但斜率较小。对于米氮平而言，0-30mg范围内相比于安慰剂的有效率RR呈上升趋势；更高剂量（＞30mg）时，RR则呈下降趋势。

对于上述两种药物而言，随着剂量的上升，因不良反应停药的风险均急剧升高，而最低获批剂量（licensed dose）时的剂量-全因停药曲线呈现向下的凸起，提示此时可接受度最高。与SSRI类似，此剂量大致相当于20-40mg氟西汀当量。

研究者还基于样条曲线对不同的剂量节点进行了分析，所有曲线均与主分析重叠。此外，SSRI、文拉法辛及米氮平的剂量-治愈相关性也呈现类似的趋势。

就探讨一线抗抑郁药的量效关系及最优剂量而言，本项分析纳入了有史以来最多的抑郁研究。对于SSRI而言，20-40mg氟西汀当量时抗抑郁治疗有效率最高，而在80mg氟西汀当量范围内继续加量并无进一步获益，与效率甚至可能轻微下降。因不良反应停药方面，随着SSRI剂量的上升，患者因不良反应停药的风险显著升高，呈量效关系。此外，20-40mg氟西汀当量时，SSRI的全因停药率最低，可接受度最高。

表1 20-40mg氟西汀当量对应的各抗抑郁药剂量

（单位为mg）

文拉法辛和米氮平的剂量-疗效相关性与SSRI略有差异。然而，无论是SSRI还是文拉法辛、米氮平，获批剂量范围下限处的可接受度都是最佳的。

上述结果与精神药理学研究发现一致。通过使用PET扫描，Meyer等发现，西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林及文拉法辛在最低有效剂量时即可实现大约80%的5-HT转运体（SERT）占有，进一步加量仅带来了SERT占有率的轻微升高。本项分析也显示，在SERT占有率达到80%的基础上继续升高占有率并不会带来显著更好的疗效。

与之类似的是，对于抗精神病药而言，多巴胺D2受体占有率达到大约70%即可带来治疗效应，继续升高占有率不仅不增加疗效，还会升高不良反应的风险。

作为SNRI类抗抑郁药，文拉法辛的功能性NE再摄取抑制效应仅在相对高剂量下较为明显（如225-375mg），这一机制或许可以解释，文拉法辛在较高剂量下继续加量时疗效仍有提升。一般认为，米氮平通过拮抗中枢α2肾上腺素能自受体增加NE及5-HT的释放，同时拮抗某些5-HT受体亚型（如5-HT2A、5-HT2C及5-HT3），并在总体上激活突触后5-HT1A受体。

总体而言，对于SSRI及米氮平而言，在20-40mg氟西汀当量的基础上继续加量不会带来进一步急性期抗抑郁疗效获益；对于文拉法辛而言，继续加量或可带来轻度疗效获益。然而对于上述所有药物而言，剂量与因不良反应停药风险之间均存在显著的量效关系，而获批剂量下限时的总体可接受度最佳。

因此，即便少数患者（如特定基因型患者）可能的确需要更高的抗抑郁剂量，但至少对于大部分重性抑郁急性期患者而言，使用最低获批剂量有助于实现疗效、耐受性及可接受度的最佳平衡。临床指南在编写时需要将这些发现整合在内。

文献索引：Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, et al. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet Psychiatry Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30217-2

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