GBM专栏 | Nature: 通过脑脊液活检诊断胶质瘤的临床研究，附“肿瘤电场治疗专题会日程-第三届中国脑胶质瘤学术大会”
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Alexandra M. Miller等认为脑脊液（CSF）中的ctDNA测序可能为肿瘤基因型的检测提供另一途径。研究人员对85例腰椎穿刺的脑胶质瘤患者CSF样本，进行胶质瘤ctDNA检测和整合分析。结果发表在2019年1月的《Nature》上。
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【Ref: Miller AM , et al. Nature. 2019 Jan;565(7741):654-658. doi: 10.1038/s41586-019-0882-3. Epub 2019 Jan 23.】
研究背景
弥漫性胶质瘤是成人中最多见的恶性脑肿瘤，其遗传学特征常用于疾病的分类和治疗。但基因和分子表型的获取往往涉及有创的、复杂的操作，如通过脑部手术进行组织采样和重复肿瘤活检。为改良检测手段的复杂性，已有研究瞄准肿瘤的液体活检。但原发性脑肿瘤患者血液循环中的肿瘤DNA（ctDNA）检测未取得成功。
研究方法
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Alexandra M. Miller等认为脑脊液（CSF）中的ctDNA测序可能为肿瘤基因型的检测提供另一途径。研究人员对85例腰椎穿刺的脑胶质瘤患者CSF样本，进行胶质瘤ctDNA检测和整合分析。结果发表在2019年1月的《Nature》上。
研究结果
研究结果表明，85例患者中，42例（49.4%）在脑脊液中检测到肿瘤源性DNA，而且与疾病状况和不良预后相关。胶质瘤的脑脊液基因组图谱囊括广泛的遗传学改变，与肿瘤组织活检所获得的基因组图谱非常相似。肿瘤发生早期出现的基因组改变，如染色体臂1p和19q的共缺失（1p/19q共缺失）、代谢性基因异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的突变，在所有ctDNA阳性的脑脊液和相匹配的肿瘤中出现，生长因子受体信号通路可显示其演变过程。
85例肿瘤中，包括46例（54%）WHO Ⅳ级胶质母细胞瘤，26例（31%）WHO Ⅲ级胶质瘤和13例（15%）WHO Ⅱ级胶质瘤。所有患者在脑脊液收集前都接受过针对肿瘤的治疗，其中手术占100%、放疗占99%和化疗占95%。患者影像学检查表明，肿瘤的进展程度、肿瘤数量、肿瘤向脑室系统和蛛网膜下腔浸润等均与肿瘤DNA脱落进入脑脊液相关。某些基因改变发生在胶质瘤发展的早期阶段，可视为肿瘤演变过程中的“主干”事件，可用于定义不同预后的LGG亚型。例如，IDH突变、1p/19q共缺失和人端粒酶逆转录酶（TERT）突变等，在CSF活检中都有阳性表现；即使比较特殊的组合突变，也可以在脑脊液ctDNA中检测到（图1）。
图1. 42例脑脊液ctDNA阳性胶质瘤患者脑脊液突变的肿瘤学分析。
6例患者在初次腰椎穿刺后3周内，进行脑室-腹腔分流术治疗脑积水。从中枢神经系统不同解剖位置采集的CSF样本，所展示基因组图谱具高度一致性，在 DNA高度突变患者中也如此。5例患者在采集CSF后3周内接受肿瘤切除术，检测CSF与肿瘤组织得到几乎相同的基因图谱，证明脑脊液中肿瘤DNA与肿瘤组织活检结果相同。随着肿瘤和CSF收集之间的时间间隔延伸，研究者观察到遗传图谱的较大差异，特别是编码生长因子信号通路成员的基因，呈不一致进化模式，提示胶质瘤的演化和进展。
结论
最后作者指出，脑肿瘤患者的腰椎穿刺是相对安全的，并且可以作为某些脑肿瘤的常规诊疗手段，以及进行肿瘤分类，例如，中枢神经系统淋巴瘤、髓母细胞瘤和生殖细胞肿瘤。在无法切除肿瘤或复发肿瘤以及有手术禁忌症的患者中，腰椎穿刺后的脑脊液活检是获取肿瘤分子标志物的机会。但是，肿瘤DNA的脱落进入脑脊液似乎并不是弥漫性胶质瘤的普遍特性，即使在先前接受过手术的患者也是如此。研究数据表明，脑脊液中ctDNA的存在可能是反映胶质瘤进展的早期指标，但需要明确CSF中首次检测到肿瘤来源DNA的时间，以便于指导临床实践。
组稿
邱天明 主治医师
复旦大学附属华山医院
编译
王承斌 医师
上海市第十人民医院
审校
邱天明 主治医师
复旦大学附属华山医院
终审
陈衔城 教授
《神外资讯》主编
复旦大学附属华山医院
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