CD133-AKT-Wnt信号轴驱动GBM干细胞

细胞表面标志物在鉴别肿瘤类型和药物筛选中起重要作用。CD133最初作为鉴定能自我更新的造血和神经干细胞亚群的标志物。以后用于鉴定脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤（GBM）中，启动肿瘤发生的干细胞，并且CD133是GBM干细胞的一个重要标志物。但其在GBM的生物学功能和其调控下游信号通路的机制，仍不明确。加拿大McMaster大学Michael G. DeGroote医学院的Branavan Manoranjan等通过鉴别CD133高表达与CD133低表达的GBM肿瘤样本，发现CD133-AKT-Wnt信号转导轴。结果发表在2019年11月的《Oncogene》在线上。

研究者筛选GBM BTIC系，评估CD133细胞表面蛋白表达的变异性；检测8例GBM胶质瘤干细胞系的CD133表达，发现不同样本间CD133表达的差异显著。为确定下游细胞外因子Wnt活化的程度，使用TCF报告测定法测量内源性Wnt通路的活性水平。Wnt报告基因活性与观察到的CD133表达趋势非常相似。研究者比较高表达CD133与低表达CD133胶质瘤干细胞系中的TCF报告的基因活性和Axin2表达。与低表达CD133样本相比，这两个指标均在高表达CD133的GBM中显著富集。上述发现支持GBM亚群干细胞的相关效应，其中CD133和Wnt通路均发生富集，以维持BTIC状态。

接着，对胶质瘤干细胞系进行CD133过表达，以明确其功能。过表达CD133后，观察到胶质瘤干细胞增殖和自我更新显著增加。为确定CD133表达对内源性Wnt活性的影响，比较对照组与CD133过表达样本中的TCF报告基因水平，发现CD133过表达组的Wnt报告基因活性显著增强。CD133过表达后，pAKT（Ser473）、pGSK-3（Ser9）和β-catenin显著增加。而使用Wnt抑制剂XAV939处理BTIC则可以抑制这种趋势，pAKT（Ser473）和CD133表达下降。这些结果提示CD133可能是通过激活AKT作用于下游的Wnt通路。

研究者应用针对CD133的小分子抑制剂，单克隆抗体RW03，处理胶质瘤干细胞系后，观察CD133和AKT表达情况，以及对Wnt信号通路下游的作用，发现RW03可以导致多个独立胶质瘤干细胞系的CD133表达下调，胶质瘤干细胞系的自我更新潜能和TCF报告基因活性的显著降低。最后，在小鼠模型中验证Wnt信号通路活性可以促进胶质瘤的肿瘤形成，揭示Wnt通路在GBM发生过程中的重要性。

综上所述，该研究在胶质瘤干细胞系中发现CD133-AKT-Wnt信号转导轴，其中CD133充当AKT依赖、激活Wnt信号通路的细胞表面受体。研究结果可能对进一步开展靶向PI3K/AKT或Wnt的肿瘤实验有潜在影响，因为这两种信息通路独立于其经典驱动程序，可以被CD133所激活，从而导致治疗的耐药性和疾病复发。