【每周一鼠】代谢性疾病的经典模型—Acaca基因敲除小鼠

Acaca基因的突变与代谢性疾病相关，如罕见的多羧基化酶缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。同时，因为该基因编码的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与糖代谢和脂代谢息息相关，所以该基因突变也会导致糖代谢异常等情况的发生。

赛业生物《每周一鼠》，每周五更新，为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Acaca基因敲除小鼠。

Acaca基因简介

该基因编码的编码乙酰辅酶A羧化酶（ACC），该酶是一种复杂的多功能酶系统，可催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A，为脂肪酸合成的限速步骤。该基因的突变与代谢性疾病相关，如乙酰辅酶A羧化酶缺乏症和多羧基化酶缺乏症。其相关途径包括水溶性维生素和辅因子的代谢以及AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号传导。

图1  Acaca基因相关信息

来源：RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=3GlO2j）

Acaca相关疾病介绍

Acaca基因催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A的胞质酶，这是脂肪酸从头生物合成的第一步和限速步骤。该基因的突变与代谢性疾病相关，如乙酰辅酶A羧化酶缺乏症和多羧基化酶缺乏症。研究表明，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）通过合成代谢和分解代谢途径耦合葡萄糖和脂质的通量，ACC酶被胞质柠檬酸盐变构激活，催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。丙二酰辅酶A为脂肪酸合酶（FAS）的底物和肉碱—棕榈酰转移酶1的抑制剂，可调节长链脂肪酸的生物合成和分解^[1~2]。ACC的缺乏会导致糖代谢和脂代谢的紊乱，影响机体健康。

糖代谢异常模型——Acaca敲除小鼠

Kim[3]等人采用ES方法条件性敲除Acaca基因22~26号外显子以产生Acaca^flox/flox小鼠。

Veprik^[4]等研究人员将Acaca^flox/flox小鼠与Gcg^{tm1.1(icre)Gkg}杂交，产生前胰岛血糖素表达细胞特异性Acaca敲除小鼠（gluACC1KO）。研究表明，gluACC1KO小鼠的进食和空腹血糖浓度及体重与对照小鼠无差异，gluACC1KO雌雄小鼠在腹腔内葡萄糖耐量试验（IPGTT）期间均表现出葡萄糖耐量受损；对照小鼠的循环高血糖素水平在禁食状态下升高，葡萄糖刺激后降低约50%，而gluACC1KO小鼠的空腹高血糖素水平显著低于对照组，且在注射葡萄糖后无显著变化，表明Acaca缺失导致α细胞对血糖浓度敏感度降低。胰岛素耐量试验结果表明gluACC1KO小鼠的胰岛素作用正常。与非胰岛素治疗的小鼠相比，胰岛素诱导的低血糖血清胰高血糖素浓度显著增加（图2）。综上可知，Acaca缺失导致机体对葡萄糖敏感的降低以及胰高血糖素分泌受损。

图2 gluACC1KO糖代谢异常表型^[4]

图注：a,b:20~22周龄对照（黑色圆圈）和gluACC1KO（白色圆圈）小鼠喂食后血糖和禁食16h后血糖浓度；c:20~22周龄对照（黑色圆圈）和gluACC1KO（白色圆圈）小鼠体重；d,e:12~14周龄雌性、雄性小鼠进行IPGTT血糖浓度和AUC；f:IPGTT期间在0min（白条）和葡萄糖注射后30min时的血清胰高血糖素水平（灰色条）;g:雌性小鼠腹腔内注射0.5U/kg胰岛素后血糖浓度；h:雄性小鼠腹腔注射0.75U/kg胰岛素后血糖浓度;i,j:雌性小鼠胰岛素注射后60分钟后血清胰高血糖素(i)和血糖(j)浓度。

Cantley^[5]等人将Acaca^flox/flox小鼠与Ins2cre小鼠杂交，产生β细胞特异性Acaca敲除小鼠（βACC1KO）。研究发现，腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTTs）结果显示βACC1KO小鼠的血糖水平显著升高，在进食和禁食16h，βACC1KO小鼠血糖升高和循环胰岛素的相应降低（图3）。以上结果表明，Acaca控制体内胰岛素的分泌。

图3 βACC1KO小鼠糖代谢异常表型^[5]

图注：a:12周龄雄性βACC1KO小鼠、INS2cre 小鼠IPGTT期间血糖水平与AUC；b~e:12周龄小鼠进食状态血糖（b)与循环胰岛素（c）水平，禁食16h后血糖（d)与循环胰岛素（e）水平;f:12周龄雄性βACC1KO小鼠、INS2cre小鼠IVGTT（禁食16小时；1g/kg葡萄糖剂量）期间的血糖水平和AUC；g:在IVGTT期间评估了胰岛素分泌（GSIS）。

总结

小鼠Acaca功能的丧失所致的代谢性疾病具有潜在临床价值，对该基因的深入研究有助于探讨代谢性疾病的发病机制，同时亦有助于此类疾病治疗新方法的研究。

赛业小鼠模型构建

以上文章通过ES打靶等技术敲除Acaca基因，通过与WT比较有症状，能作为Acaca研究的疾病模型。赛业生物『红鼠资源库』可提供同类型C57BL/6J-Acaca^em1Cya基因敲除活体小鼠，快至两周发货。

Acaca基因敲除小鼠

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品系名称：

C57BL/6J-Acaca^em1Cya

品系编号：

KOCMP-107476-Acaca-B6J-VA

应用方向：

❖ 糖代谢异常

❖ 其他相关代谢性疾病

❖ 基因调控肿瘤分子的机制

打靶方案：

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拓展阅读：

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参考文献：

[1]Goodridge AG. Regulation of the activity of acetyl coenzyme A carboxylase by palmitoyl coenzyme A and citrate. J Biol Chem. 1972 Nov 10;247(21):6946-52. PMID: 5082134.

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[3]Kim CW, Addy C, Kusunoki J, Anderson NN, Deja S, Fu X, Burgess SC, Li C, Ruddy M, Chakravarthy M, Previs S, Milstein S, Fitzgerald K, Kelley DE, Horton JD. Acetyl CoA Carboxylase Inhibition Reduces Hepatic Steatosis but Elevates Plasma Triglycerides in Mice and Humans: A Bedside to Bench Investigation. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):394-406.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.009. Erratum in: Cell Metab. 2017 Sep 5;26(3):576. PMID: 28768177; PMCID: PMC5603267.

[4]Veprik A, Denwood G, Liu D, Bany Bakar R, Morfin V, McHugh K, Tebeka NN, Vetterli L, Yonova-Doing E, Gribble F, Reimann F, Hoehn KL, Hemsley PA, Ahnfelt-Rønne J, Rorsman P, Zhang Q, de Wet H, Cantley J. Acetyl-CoA-carboxylase 1 (ACC1) plays a critical role in glucagon secretion. Commun Biol. 2022 Mar 18;5(1):238. doi: 10.1038/s42003-022-03170-w. PMID: 35304577; PMCID: PMC8933412.

[5]Cantley J, Davenport A, Vetterli L, Nemes NJ, Whitworth PT, Boslem E, Thai LM, Mellett N, Meikle PJ, Hoehn KL, James DE, Biden TJ. Disruption of beta cell acetyl-CoA carboxylase-1 in mice impairs insulin secretion and beta cell mass. Diabetologia. 2019 Jan;62(1):99-111. doi: 10.1007/s00125-018-4743-7. Epub 2018 Oct 17. PMID: 30334081; PMCID: PMC6290731.

Phenotype? Am J Pathol. 2017 Jan;187(1):55-69. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.09.017. Epub 2016 Nov 15. PMID: 27863213.

[2] Lovisa S, LeBleu VS, Tampe B, Sugimoto H, Vadnagara K, Carstens JL, Wu CC, Hagos Y, Burckhardt BC, Pentcheva-Hoang T, Nischal H, Allison JP, Zeisberg M, Kalluri R. Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis. Nat Med. 2015 Sep;21(9):998-1009. doi: 10.1038/nm.3902. Epub 2015 Aug 3. PMID: 26236991; PMCID: PMC4587560.

[3] David CJ, Huang YH, Chen M, Su J, Zou Y, Bardeesy N, Iacobuzio-Donahue CA, Massagué J. TGF-β Tumor Suppression through a Lethal EMT. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1015-30. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.009. Epub 2016 Feb 18. PMID: 26898331; PMCID: PMC4801341.

[4] Loubat-Casanovas J, Peña R, Gonzàlez N, Alba-Castellón L, Rosell S, Francí C, Navarro P, García de Herreros A. Snail1 is required for the maintenance of the pancreatic acinar phenotype. Oncotarget. 2016 Jan 26;7(4):4468-82. doi: 10.18632/oncotarget.6785. PMID: 26735179; PMCID: PMC4826219.

[5] Murray SA, Carver EA, Gridley T. Generation of a Snail1 (Snai1) conditional null allele. Genesis. 2006 Jan;44(1):7-11. doi: 10.1002/gene.20178. PMID: 16397867.

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