图1：氟维司群与他莫昔芬作用机制对比

如上图所示，氟维司群与ER结合，阻止雌激素与ER结合。氟维司群-ER复合体进入细胞核，使AF1和AF2均失活，抑制转录。与TAM相比，氟维司群与ER形成的复合体加速ER蛋白的降解的能力更强。因此，氟维司群能够阻断雌激素与ER的结合，加速ER蛋白的降解，下调ER表达，完全抑制雌激素ER信号通路。与他莫昔芬等其他ER调节剂相比，它具有以下特点：

(1) 亲合力高，氟维司群与ER的亲合力可以达到雌二醇的89%，几乎可以达到他莫昔芬与ER结合力的50-100倍。

(2) 氟维司群能够“更彻底”地拮抗ER作用，无TAM的部分激动剂活性。氟维司群可同时阻断ER对转录激活因子AF-1和AF-2的募集，进而抑制ER所调节的基因表达。而TAM只阻断ER对AF-2的募集，不影响AF-1，因此后者显示出现部分激动剂的作用。

(3) 氟维司群与TAM无交叉耐药，可用于TAM治疗后进展的MBC的治疗。

20世纪90年代乳腺癌内分泌治疗的一线标准治疗是他莫昔芬，AI的问世让乳腺癌患者的PFS较使用TAM延长了3-4个月，从而取而代之成为了新的标准一线方案。但氟维司群的上市，又在逐步改变乳腺癌内分泌治疗的格局，在去年发表的FALCON研究则充分证实了氟维司群是目前最有效的内分泌治疗药物。

FALCON研究是一项全球范围的Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验，入组462例既往未接受任何激素疗法的绝经后女性激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，是首个在这一患者群体中评价500mg氟维司群单药治疗的临床研究。该研究将患者随机分配至接受500mg氟维司群单药治疗组与接受1mg阿那曲唑单药治疗组，主要研究终点为无进展生存期PFS，次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。研究结果显示，氟维司群组的患者的PFS显著长于阿那曲唑组（16个月vs13.8个月，HR=0.797, 95% CI: 0.637– 0.999, p = 0.0486）。次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。亚组分析显示，没有内脏转移的患者在接受氟维司群后获益更多，中位PFS达到22.3个月。

图2：FALCON试验结果显示单药氟维司群组患者PFS明显长于单药阿那曲唑组

2015年AGO指南推荐使用辅助AI之后绝经后HER2阴性MBC一线使用的药物包括他莫昔芬、氟维司群500mg、依西美坦+依维莫司等。而且NCCN 2017 V2指南也将以上药物列为绝经后复发或IV期乳腺癌患者的可选治疗选择。FALCON研究是第一次证实有内分泌治疗药物在疗效上优于第三代芳香化酶抑制剂的III期临床研究，基于此项研究，2016 SABCS会议将氟维司群推荐为晚期ER+乳腺癌患者一线标准治疗。

表1：目前在研的以氟维司群为基础的联合治疗临床研究汇总

尽管乳腺癌的治疗手段得到了长足发展，但肿瘤异质性、旁路激活等因素导致的耐药仍然是临床实践中无法回避的难题，解决耐药问题的可能方式之一即为探索联合治疗模式。目前，以氟维司群为基础的多项联合治疗相关临床研究已经或正在开展，包括氟维司群与CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂、抗血管生成药物、抗HER-2药物等多种组合。众多学者将氟维司群作为联合治疗的基石和对照组，充分证明了其在晚期乳腺癌内分泌治疗中的标准治疗地位。

氟维司群是目前最有效的内分泌治疗药物，也是ER+晚期乳腺癌一线治疗的新标准。其进入国家医保目录，让更多的ER+晚期乳腺癌患者的治疗有了更多排兵布阵的可能性。目前AI为绝大多数ER+早期乳腺癌患者术后辅助治疗的首选，而晚期治疗中AI互换极易导致继发性耐药，从而影响患者的整体治疗效果。氟维司群，相信能够惠及更多的ER+晚期乳腺癌患者，提高其生活质量，并延长生存时间。我一直秉持“3R”原则，Right agent，Right patient，Right time，即合适的患者，正确的药物，正确的治疗时间，这不仅是肿瘤规范化治疗的要求，也是个体化治疗的真谛。

28个肿瘤相关临床试验招募患者

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