忆往昔： OFS与化疗效果相当
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【名家论道】余科达教授：OFS在绝经前HR阳性EBC的研究回顾与应用探索（上）
十九世纪末，英国学者Beaston首次进行卵巢切除，使晚期乳腺癌患者的肿瘤得到良好控制，自此人们认识到乳腺癌的发生和发展与体内内分泌激素有关，从此开启了卵巢功能抑制（OFS）应用于绝经前乳腺癌治疗的百年历程。OFS治疗模式几经发展变迁，但经典地位依旧，至今仍是临床实践不断探讨的热点话题。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
国家自然科学基金会评审
香港研究资助局Research Grants Council评审
《Lancet Oncol》《Cancer Res》《中国肿瘤临床》等国内外肿瘤学知名期刊同行评审
ZEBRA研究是在15个国家102个研究中心进行的一项大型全球多中心随机开放等效性临床研究，共纳入1990年10月-1996年12月期间1640例绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，其中70%患者为1-3个淋巴结，25%为4-9个，ER阳性患者为80%，比较戈舍瑞林（3.6mg/28d×2年）与CMF化疗（1次/28天×6周期）的疗效和耐受性情况，中位随访7.3年。研究结果表明，在ER阳性亚组患者中，戈舍瑞林单药治疗2年的DFS及OS与化疗相当。因此对于不愿意进行辅助化疗的患者，使用戈舍瑞林可达到与CMF化疗同等的疗效，同时又为患者提供更好的生活质量。
与此同时，国际乳腺癌研究组（IBCSG）对1063例患者进行的IBCSG-VIII研究中，68%患者为ER阳性，19%患者年龄≤39岁，中位随访7.5年。结果显示，对于淋巴结阴性ER阳性患者，CMF 6周期与戈舍瑞林（3.6mg/28d×2年）的DFS无显著差异。
2007年早期乳腺癌临床研究协作组（EBCTCG）对4项前瞻性研究的Meta分析最终结果表明，以戈舍瑞林为代表的药物去势治疗，HR阳性患者的复发和死亡风险均与化疗无明显差别（复发HR=1.04，P=0.52；死亡HR=0.93，P=0.40），即临床获益等同。这些研究结果确立了2-3年OFS与CMF×6或AC×4化疗等效的理论。但是，由于先期研究往往缺乏TAM的应用，故2-3年OFS+TAM×5年与CMF×6或AC×4化疗+TAM×5年是否等效尚待前瞻性研究验证。
图1：EBCTCG Meta分析结果
观岁月：OFS内分泌联合方案——TAM/AI
最初结果发表于2009年NEJM杂志的ABCSG-12研究，共纳入1999年6月-2006年5月期间1803例ER/PR阳性I-II期绝经前患者，随机分为4组：戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组及戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组，患者中位年龄45岁，75%为T1期， G1/2为75%，淋巴结阴性比例为66%，阳性淋巴结患者的淋巴结数量<10个，5.4%接受既往新辅助化疗，中位随访62个月。结果显示，3年戈舍瑞林+他莫昔芬与3年戈舍瑞林+阿那曲唑的DFS无显著差异（HR=1.08，P=0.59）。由此揭示，对于低风险患者，OFS联合他莫昔芬或AI均为可行方案。
图2：ABCSG-12研究结果
循序渐进：标准治疗后联合OFS
2007年5月的Lanc 49 30008 49 14986 0 0 2103 0 0:00:14 0:00:07 0:00:07 3115et杂志，EBCTCG发表了一项HR阳性绝经前乳腺癌患者OFS辅助治疗从RCT研究出发的个体化数据荟萃分析，奠定了OFS在HR阳性绝经前早期乳腺癌患者辅助治疗的重要地位。其中，在纳入13项临床研究（N=2741）的Meta分析结果中显示，辅助治疗（化疗±他莫昔芬）联合OFS可显著降低12%的乳腺癌复发风险（P=0.04），但此临床意义较为有限，而较为影响重大的是根据年龄段分层复发风险亚组分析，<40岁化疗患者联合OFS治疗可显著降低复发风险及复发后死亡风险，分别达25.2%和28.3%（P值均为0.01）。
年轻患者联合OFS治疗的优势作用机制IBCSG-VIII研究给出阐释：在<40岁患者中，化疗诱导闭经率仅30%，由此引起的绝经率更低，因此，年轻患者即便经过化疗后，卵巢早衰几率很低，雌激素水平较高，应用OFS有其特殊价值。相反，在>40岁患者中，化疗诱导的闭经率高达90%，化疗后闭经是卵巢早衰的独立预测因素，大部分闭经患者可能进展为卵巢早衰，故这些患者中应用OFS获益相当有限（卵巢经过化疗后功能已经不够健全）。由此可见，对于年轻的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，在标准辅助治疗基础上联合戈舍瑞林，可显著改善治疗结果。
图3：IBCSG-VIII研究结果
戈舍瑞林是第一个药物性OFS，随着社会的进步、对疾病认识的深入以及药物的推陈出新，过往CMF或AC化疗方案已经不再是众多乳腺癌患者的术后首选，那么OFS单药是否还能与现在常用化疗方案具有同等的临床效力，依然值得不断地研究探索。
相信随着临床研究的日新月异，临床实践的更加规范化，联合OFS治疗方案一定是未来方向，我们为患者最大化生命获益的初衷始终不动摇！
编者按：
明日，OFS在绝经前HR阳性EBC的研究回顾与应用探索（下）篇
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