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我对生物制药的领域一直有很大兴趣，只是先前为生计所迫，无暇深入研究.

这出自一个朴素的愿望，象古代炼丹的方士一样, 希望到了一百岁还可以健康地活蹦乱跳，而不会因为各类疾病影响生活质量.

炼丹的丹砂, 主要成分是硫化汞，毒性极大，古人服用此物者, 大多前赴后继地早早夭折.

但炼丹也有意外的收获. 方士们发现, 把硫磺、硝石、木炭混在一起，会引起燃烧甚至爆炸。这就是”黑火药”的来源.

人过了30岁以后，眼睛，骨骼，肌肉, 血管和各种器官不可避免地开始慢慢衰老，出现疾病。这个过程的先后顺序是什么? 有哪些常见的主要问题？有哪些公司在试图解决这些问题？解决这些问题需要什么工具，技术手段和其他资源？未来三十年，会有哪些技术应用的突破，比如干细胞，纳米材料，基因技术等等，完全从一个不同角度和层面彻底攻克这些问题?

这是一个极为重要的话题，否则疾病缠身，纵有万贯家财, 也是枉然.

如果在研究这些问题的过程中, 既能找到保持自身健康的方法，又能发现可能有丰厚回报的投资机会，岂不两全其美?

我的投资俱乐部里，加入了一位名叫易安的来自制药行业的年轻人，我从她那里，了解了不少生物制药行业的知识。易安同学告诉我，非酒精性脂肪肝，是一个很有市场潜力的领域。她最近写了一篇总结分析，摘录如下:

“非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，后文简称NAFLD）是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。在美国，有接近10%到20%的成人感染不同程度的NAFLD。大约三分之一的NAFLD 病人，会恶化成为非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，后文简称NASH），简单说就是肝细胞已经受到破坏，伴有发炎。在美国，有接近2%到5%的成人感染NASH。而15-20%的NASH 病人又会恶化出现肝硬化（Cirrhosis），肝表面会出现伤疤，肝变形变硬，程度严重的能致死亡，最后的办法就是进行肝移植手术.

值得注意的是，肥胖、糖尿病、胰岛素抗性都和NASH 息息相关，50%的肥胖症和糖尿病患者伴有NASH。特别在欧美，因为饮食结构等等原因，肥胖症和糖尿病本来就比较盛行，而因为NASH 这种慢性肝病而需要进行肝移植手术的病人也越来越多，引起了发达国家的巨大重视.

最关键的是，目前还没有任何一个针对NAFLD 或者NASH 的药物被研发出来，肝硬化后更是不可逆转."

碰巧看到这篇资料时，我的一位长辈在加州排队多时，快等到了可以移植的肝脏，要做换肝手术了。我才意识到，这个话题, 离我并不遥远.

NASH的病人开始大多无症状，仅有疲乏感. 随着病情加重，部分病人出现疲劳衰弱、没有食欲，恶心呕吐等症状。进一步恶化后，会有肝区右上腹剧痛，肝脾肿大，皮肤淤斑和四肢麻木等症状. 如果等到大规模肝细胞坏死，肝硬化时，再不换肝，生命就岌岌可危了.

在美国，2011年一个换杆手术的平均费用, 从手术前准备，到手术后六个月的检查确保没有并发症，总共大约五十八万美元.

等待一个健康的肝脏，平均至少要半年。而且你必须住得离医院足够近，这样当健康的肝脏出来时（大多为车祸意外事故造成脑死亡的器官捐献者），你可以迅速去医院做手术.

曾经有病人由于住在远郊，没有及时赶到医院做手术，错失肝脏移植良机，而不久后去世.

有分析师保守的估算，假设美国3%的人有 NASH (有人估计发达国家患者比例高达10-20%）, 其中只有20%的人被诊断出来, 然后每人每年在药物上的花费是三千美元，那么这个市场在美国一年就至少有五十亿美元. 如果按照患者比例15%来计算，这个市场一年就有两百五十亿美元.

而且由于全球人口生活水平的提高，肥胖人数的迅速增加， NASH的治疗在全球是一个迅速增长的市场.

那么现在市场上有那些公司在研究治疗脂肪肝的药物呢？目前研发的进度和前景又如何呢?

美国新药的临床试验一般主要有三期。第一期主要在健康的志愿者中试验药物的安全性，人数一般限于100名以下.

第二期则针对病人，检查药物的治疗作用(efficacy) , 人数一般在一百到三百.

第三期，通常试验病人数扩大到一千以上，全面测试药物的治疗作用，安全性和有效性.

在脂肪肝新药的研究上，目前两家制药公司走在最前面，都还在第二期临床试验。一家是纽约的Intercept Pharmarceutical, 一家是法国的Genfit.

Intercept 的故事要从胆汁酸讲起. 胆汁酸是胆固醇在肝脏分解代谢的产物。 意大利的 Perugia 大学的化学教授, Roberto Poellicciari （下简称RP）， 1999年发现了一类胆汁酸，叫做OCA， 是一种强烈的 FXR促效药，可能对肝病产生疗效. (FXR 是一种胆汁酸受体 ,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中有重要作用)

2002年，远在美国的 Mark Pruzanski (下简称为 MP) 博士听说了 RP 的故事，飞到意大利，邀请他一起开制药公司.

公司开张伊始，就遇到不顺。一家许诺投资一千五百万美元的风投公司，最后一刻反悔. MP 把个人存款全部投入，信用卡上再借了十万美元，自己苦苦支撑. 到2006年公司获得四千万美元的巨额投资时，账户上只剩下不到五美元的余额.

Intercept 的第一个临床测试对象是用OCA治疗所谓”原发性胆汁性肝硬化”，临床试验数据中得到一些不错的结果后，公司2012年十月每股十五元成功上市.

公司决定把OCA投入到治疗 NASH的临床测试上，市场对测试结果的期待把股价推到了2014年年初的72元.

2014年一月九号，Intercept 宣布对于NASH 的第二期测试取得满意的阶段性成果, 由于试验数据好得超过想象，临床测试提前宣布结束.当日股票从前一天的72元大涨到275元，次日一月十号是星期五, 股价更是一度飙升到最高497元.

一月十号休市以后, 共同参与临床测试的政府机构 NIDDK 宣布，虽然试验数据不错，但服用药物的病人和服用安慰剂的对象相比，坏胆固醇指标更高，好胆固醇指标更低，第二周公司股票又跌回255元.

这波股票起落引发多家律师事务所发起的对Intercept的集体诉讼，指责其没有如实完全充分地披露临床测试结果的副作用. 这个诉讼至今仍在对薄公堂.

这其实只是Intercept股票过山车一样地大起大落的开始.

2014年八月十一日，Intercept 发布季报之后,宣布新的测试结果显示oca对病人的胆固醇指标影响没有早期数据显现得那么糟糕。次日股价从前一天的237块蹿升到349块，但收盘又跌回270块.

2014年十一月，新的实验数据部分指标低于期望，其中23%的病人发现瘙痒症状, 股价从242元跌到172元.

2015年一月二十九日，Intercept 宣布它的 OCA 新药获得美国药管局(FDA)的“突破性治疗称号”. 通常获得此称号的新药, 获得批准上市的审批手续都会简化. 公司股票又从170元回升到200元.

本月的五月十五日，Intercept 宣布要开始对2500个NASH病人进行一年半的第三期临床试验，由于这个试验计划的长度和人数超过市场预期，股价一天又下跌16%.

大洋彼岸的法国，成立于1999年的制药公司Genfit 也正在紧锣密鼓地测试自己的新药 GFT505.

GFT505的核心成分，是一种叫做PPAR agonist 的东西，中文翻译为过氧化物酶体增殖物激活受体促效药. 其运行机制是直接作用于干细胞中管理脂肪代谢的核受体，加速脂肪燃烧，增加胰岛素调解的灵敏度. 理论上说，相比于Intercept的OCA, GFT505 还有增加好胆固醇, 降低坏胆固醇和甘油三酯的优点.

2014年二月，FDA给予GFT505“快速通道称号”,帮助其加速临床试验的审批.此后一年，基于对临床试验结果的期待，Genfit股票从2014年二月的17欧元左右一度涨到2015年二月的69欧元.

2015年三月二十六日，Genfit 公布了过去一年GFT505在两百多名病人的二期临床试验结果。和服用安慰剂的病人相比，总体没有明显疗效.

Genfit 的辩解是如果把症状较轻的NASH病人从样本中去掉，剩下的一百二十名重病人中(NASH分数在4 或者以上)，相比于安慰剂，GFT505 的疗效显著. 但由于Genfit 没有完整地公布全部试验数据, 部分投资者并不认同 Genfit 的这种辩解, 当日其股价大跌超过30%.

Genfit 表示将尽快和美国FDA协调，争取2015年年底之前开始大规模的第三期临床测试.

除了Intercept 和Genfit, 多家公司正在努力从多个方向寻求攻克NASH的新药.

在硅谷的Gilead Science 一月份和制药公司Phenex Pharmaceutical 达成合作协议，研究Phenex 的FXR促效药对NASH的疗效.

硅谷北边的Raptor Pharmaceutical, 在试验它的代号为RP103的新药对于儿童脂肪肝炎的作用.

丹麦制药公司Novo Nordisk, 在试验它的胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 促效药对NASH的疗效.

在南加州的圣地亚哥，Conatus Pharmaceutical, 正在测试它的新药 Emricasan, 一种蛋白酶的抑制剂，对 NASH的作用.

在真正的有效治疗NASH 的新药批准 (最早也要到2017年)之前，大多数医生对以中年胖子为核心的潜在患者的忠告还是:

控制体重，控制体重，控制体重.

有兴趣的读者建议读一下我的公众号 investguru 里的老文章，“减肥很简单，只需十六美元和一点定力” . (在公众号内输入 032 即可调出此文）里面讲述了我个人的体会，两个月轻松减肥二十斤，而且保留至今.

实际上，如果你控制好体重，没有脂肪肝，不用换肝脏，光手术费用，你就已经省下五十八万美元了.

至于未来对生物制药公司的投资, 人们有两种不同的态度.

历经磨难发了大财的Intercept 的MP老师如是说: “这是一个愚蠢的, 风险极大的生意。大多数生物科技公司都倒闭了, 大部分研发的新药也都完蛋了”.

但也有人认为, 即使从财务的角度不能获得满意回报，把资金投入攻克健康难题的事业，其社会效益和意义也是重大的. 这就是最大的慈善事业.

否则就像有位哲人曾经说过，“你死的时候即使有十亿美元，你也仍然是死了” (Whoever dies with a billion dollars, is nevertheless, dead )

作者简介：王川，投资人，中科大少年班校友，现居加州硅谷。个人微信号 9935070， 公众号investguru, 新浪微博是“硅谷王川谈投资"，电邮chuan.wangel@gmail.com, 知乎专栏 “兵无常势”。文章表达个人观点仅供参考，不构成对所述资产投资建议，投资有风险，入市须谨慎.

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