《当代生物学》：浙大金勇丰等“挑战”Dscam1可变剪接神经功能的传统模型

细胞粘附分子在神经回路调控中起重要作用，其中包括2个经典案例：果蝇的唐氏综合征细胞粘附分子（Dscam1）和哺乳动物的原钙粘蛋白（Pcdh）。果蝇Dscam1通过RNA互斥可变剪接可产生38,016种蛋白异构体，在许多教科书中被当作RNA可变剪接的经典案例予以描述。遗传分析表明Dscam1亚型多样性是神经系统发育所必需的。

有关Dscam1亚型多样性功能的经典模型主要是由美国科学院院士Lawrence Zipursky教授提出的神经元自我规避的作用模型（Nature, 2007; 2009）。该模型认为，每个神经元随机表达10至50种Dscam1亚型，从而赋予每个神经元独特的身份标签。这样，通过亚型特异性的嗜同性相互作用介导神经元的自我规避和神经元之间自我-非自我区分。然而，该传统模型能多大程度解释Dscam1亚型多样性的神经功能仍不清楚。

在该研究中，金勇丰课题组通过CRISPR-Cas9技术构建了系列突变体。令人吃惊的是，突变体的蘑菇体表现出高频率的叶变短和两叶变细的新型表型缺陷。单神经元表型分析进一步发现，在蘑菇体轴突姐妹分支中表现出明显的生长、分支和分离缺陷。这样，这些新检测到的蘑菇体神经元缺陷表型不能被传统的Dscam1介导的自我规避模型所解释（Nature, 2007; 2009）；反过来，这些新检测到的缺陷表型大体上不足以支持Dscam1介导轴突分支的自我规避的传统模型。该研究结果不仅修正和拓展了前人有关Dscam1亚型作用机制的观点，而且为理解上万种Dscam1亚型的生物学功能提供了崭新的视角。

图文摘要

浙江大学生命科学学院金勇丰教授、浙江大学昆虫科学研究所黄健华研究员为论文的通讯作者，金勇丰教授课题组博士后董海洋、博士生郭鹏娟和张健为论文的共同第一作者，浙江大学医学院第一附属医院杨小锋主任医师、金勇丰教授课题组研究生吴丽丽等参与了该项工作。

该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等项目的资助。

相关论文信息： 

https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.05.030

编辑 | 余   荷