清除阿尔茨海默病蛋白质的免疫细胞受昼夜节律控制

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这一发现提供了一种将阿尔茨海默病与昼夜节律紊乱联系起来的机制。

伦斯勒理工学院2月10日消息

根据发表在《公共科学图书馆：遗传学》（PLOS Genetics）杂志上的一项研究，大脑清除与阿尔茨海默病密切相关的蛋白质的能力与我们的昼夜节律有关。这项研究强调了健康的睡眠习惯对防止 β-淀粉样蛋白42 (Aβ42)在大脑中形成块状物的重要性，并为潜在的阿尔茨海默病治疗开辟了一条道路。

研究于2022年2月10日发表在《PLOS Genetics》（最新影响因子：5.917）杂志上

“免疫细胞的昼夜节律调节在昼夜节律钟和阿尔茨海默病之间错综复杂的关系中发挥着作用，”昼夜节律专家、伦斯勒理工学院(Rensselaer Polytechnic Institute)生物科学副教授 Jennifer Hurley 说，“这告诉我们，健康的睡眠模式可能对缓解阿尔茨海默病的一些症状很重要，而这种有益的效果可能是由一种名为巨噬细胞/小胶质细胞的免疫细胞提供的。”

这项研究由伦斯勒理工学院的生物技术和跨学科研究中心(Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies，CBIS)进行，该中心专注于神经退行性疾病。Hurley 博士与伦斯勒理工学院的教授 Robert Linhardt 合作，Linhardt 教授是一名聚糖专家，也是合成肝素的发明者。Chunyu Wang 正在进行的研究详细介绍了阿尔茨海默病中涉及的几种蛋白质的产生和扩散机制。

Jennifer Hurley 博士

昼夜节律系统由一组核心时钟蛋白组成，这些蛋白通过引起酶和激素水平的每日波动来预测昼夜节律，最终影响体温和免疫反应等生理参数。昼夜节律系统的紊乱与糖尿病、癌症和阿尔茨海默病等疾病的联系越来越密切。

阿尔茨海默病的一个迹象是斑块，即大脑中 Aβ42 的细胞外团块。巨噬细胞(在大脑中被称为小胶质细胞)是一种寻找并摧毁不需要物质的免疫细胞，它通过吞噬作用将 Aβ42 从大脑中清除。在早期的研究中，Hurley 博士和她在爱尔兰皇家外科医学院(Royal College of Surgeons In Ireland，RCSI)的合作者研究了巨噬细胞的昼夜节律控制，收集了详尽的数据集，使人们有可能看到哪些巨噬细胞的 RNA 和蛋白质会随着昼夜节律波动。研究人员注意到巨噬细胞表面产生两种蛋白质的酶的波动——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycan）——这两种蛋白聚糖都被认为在调节 Aβ42 的清除中发挥作用。

这些细胞表面蛋白聚糖是否与昼夜节律系统和阿尔茨海默病有关？在一系列的实验中，该团队证实了健康的巨噬细胞摄取的 Aβ42 的量会随着每日的昼夜节律而波动。在没有昼夜节律时钟的巨噬细胞中，这种模式不会发生。他们还测量了具有健康昼夜节律的巨噬细胞表面产生的硫酸肝素蛋白聚糖和硫酸软骨素蛋白聚糖水平的每日波动。Aβ42 清除的高峰出现在表面细胞蛋白聚糖产量最低的时候，这些蛋白聚糖的去除增加了摄取量，这表明蛋白聚糖抑制了 Aβ42 的清除。

“很明显，这一切都是由生物钟计时的，” Hurley博士说，“当有很多这种细胞表面蛋白聚糖时，巨噬细胞不会摄取 Aβ42 。我们不确定为什么会这样，但肯定有关系。”

这种关系可以被用来开发一种疗法，通过提高日常波动的幅度来促进更多的 Aβ42 清除，这种波动往往会随着我们年龄的增长而减弱。

Hurley 博士说：“理论上，如果我们能提高这种节律，也许我们就能增加 Aβ42 的清除，从而防止对大脑的损害。”

创立于1824年的伦斯勒理工学院

参考来源

Source：Rensselaer Polytechnic Institute

Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle

Reference：

Clark GT, Yu Y, Urban CA, Fu G, Wang C, Zhang F, et al. (2022) Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates. PLoS Genet 18(2): e1009994. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

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