《神经肿瘤学进展》|| 基于Olink发现血浆IL-8和ICOSLG可作为胶质母细胞瘤的预后标志

关注标星伯豪生物 2022-08-30

收录于合集 #Olink专辑 18个

在过去的几年里，免疫疗法（Innunotheraputics）已经彻底改变了实体恶性肿瘤（Solid Malignacies Tumour）的治疗。然而，尽管检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitors）在许多实体肿瘤类型中取得了相对成功，但在中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）肿瘤中却一直缺乏成功。胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的异质性、动态性、浸润性、独特的脑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）、低突变负荷和免疫功能紊乱等因素促进了GBM的生长和抗治疗。目前，GBM的诊断、反应和预后主要通过临床观察、组织活检和神经影像学来评估。近年来，越来越多研究表明外周免疫系统在调节 CNS稳态和疾病方面发挥着关键作用，颠覆了传统认为CNS是免疫豁免器官的认知。此外，GBM血脑屏障受损会泄漏肿瘤相关蛋白。因此，对循环蛋白生物标志物进行简单的无创性分析是监测胶质瘤发展的一种重要方向。

Neuro-Oncology Advances（IF 10.01）去年6月刊登了一项研究成果——“Plasma IL-8 and ICOSLG as prognostic biomarkers in glioblastoma”。为了评估GBM的系统免疫功能异常，研究人员使用Olink从158例II-IV级胶质瘤患者的血浆中筛选了92种免疫相关蛋白，以评估其诊断和预后的可能性。结果发现，术中血浆高IL-8和低ICOSLG水平与胶质母细胞瘤总生存期短相关。

研究思路

⚫ 样本类型：Ⅱ～Ⅳ级脑胶质瘤患者血浆（包含初诊和复发，n=158）、同时具有与初次手术配对的复发手术血浆（n=11），对照血浆（n=8），GBM细胞系及培养上清液

⚫检测平台：Olink Target 96 肿瘤免疫、mRNA-seq

结果展示

1. 不同肿瘤分期患者的血浆免疫状况不同

表1. 脑胶质瘤患者血浆中蛋白质的分布

通过Olink Target 96 肿瘤免疫试剂盒从血浆中筛选到92种相关蛋白，经线性模型校正年龄和性别，有20个蛋白质在 Ⅱ~Ⅲ 级星形细胞瘤和GBM之间存在显著差异（P < 0.05），Ⅱ~Ⅲ星形胶质细胞瘤和 Ⅱ~Ⅲ 级少突胶质细胞瘤患者血浆中有4种蛋白水平差异显著（P < 0.05）。

2. 新诊断GBM患者血浆免疫谱与生存率的关系

表2. 初诊GBM患者血浆免疫相关蛋白与预后的多因素分析

多变量统计分析发现，血浆中CD244高表达与长中位生存期（Progression-Free Survival，PFS）有关， IL-8高表达与短PFS有关。血浆中ICOSLG高表达与长总生存期（Overall Survival，OS）相关， IL-8高表达与短OS相关。此外，血浆IL-8与治疗方案和年龄相关，而女性血浆中的ICOSLG较男性低9%。在82例初次诊断为GBM患者中，IL-8 （R = 0.18, P = 0.12）和ICOSLG （R= 0.13， P = 0.23）与皮质类固醇剂量和皮质类固醇摄入量相关。然而，基于初次诊断为GBM患者构建的血浆ICOSLG和IL-8的OS预后模型，在GBM复发的患者中未发现显著相关性（P = 0.12）。在GMB复发患者中分别分析血浆IL-8和ICOSG发现，血浆ICOSG高表达与OS长相关（HR = 0.34，P =0.053），而IL-8与OS无关（HR = 0.94，P = 0.84）。

3. 血浆免疫谱随时间的变化趋势

图1. 首次GBM手术和复发后的配对血浆IL-8和ICOSLG表达趋势

对11例GBM患者的初次诊断和复发手术配对血浆中IL-8和ICOSLG分析发现，有3例患者IL-8加倍，1例患者IL-8降低50%以上。ICOSLG显示随着时间的推移在患者间的变化很小。

4. 血浆免疫谱与脑TEM的相关性研究

图2. 血浆免疫谱与脑TEM的相关性研究

研究人员检测了8例患者的血浆和肿瘤细胞培养上清中IL-8和ICOSLG水平，并对GBM细胞系进行mRNA-seq检测，以探讨血浆蛋白水平与肿瘤细胞的表达和分泌之间是否存在相关性。6例患者的肿瘤细胞培养上清中IL-8水平高于血浆。5种细胞系分泌的ICOSLG含量低于配对患者的血浆样本。细胞系的RNA-seq结果发现IL-8和ICOSLG低表达或几乎不表达，与血浆结果并不一致。探索TCGA的RNA-seq结果发现，GBM和低级别胶质瘤的CXCL8和 ICOSLG表达与OS无关。

研究人员通过分析已发表的纯化后脑细胞的RNA测序数据以及来自GBM的单细胞RNA数据，进一步评估CXCL8和ICOSLG是否在脑TME中由肿瘤细胞以外的其他细胞表达。结果发现在健健康人脑与GBM 中，CXCL8主要在免疫细胞和血管细胞种表达，未发现主要表达ICOSLG的细胞亚群，但在一定程度上存在于脑TME的免疫细胞、血管细胞和少突胶质细胞中。

为了评估TME中局部蛋白表达与免疫细胞组成的相关性，研究人员将TCGA GBM数据中的CXCL8和ICOSLG表达与匹配的免疫细胞类型分数进行了关联。TCGA数据集中CXCL8和ICOSLG的表达与中性粒细胞、静息NK细胞和活化CD4记忆T细胞呈显著正相关，与静息CD4记忆T细胞、静息肥大细胞、活化NK细胞和滤泡辅助T细胞呈负相关。ICOSLG与活化的树突状细胞呈负相关，与M2巨噬细胞的存在呈正相关，而CXCL8与M2、M1巨噬细胞呈负相关，与M0巨噬细胞和活化的肥大细胞呈正相关。

本文通过Olink、mRNA-seq联合公共数据库的挖掘，巧妙的揭示了胶质母细胞瘤术后的预后标志物以及与脑肿瘤微环境的关系，非常值得大家借鉴。伯豪生物为各位老师提供做Olink送mRNA-seq大促活动，欢迎大家联系!

参考文献：

Holst CB, Christensen IJ, Vitting-Seerup K, Skjøth-Rasmussen J, Hamerlik P, Poulsen HS, Johansen JS. Plasma IL-8 and ICOSLG as prognostic biomarkers in glioblastoma. Neurooncol Adv. 2021 Jun 1;3(1):vdab072. doi: 10.1093/noajnl/vdab072. PMID: 34286278; PMCID: PMC8284624.

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本文为伯豪生物原创

撰稿人：倪欢欢

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