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今日，AB Science宣布其口服疗法马赛替尼（masitinib）治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）患者的关键3期试验积极结果，发布于国际知名期刊Alzheimer's Research & Therapy当中。结果显示，与安慰剂相较，马赛替尼能够显著减缓患者的认知恶化情形。根据新闻稿，这篇论文提供首个临床证据，显示靶向先天免疫细胞是治疗可能由阿尔茨海默病引起的较晚期痴呆的有效治疗手段。

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆的主要原因，估计全球有5000万人患病，预计到2050年将增加3倍。阿尔茨海默病的主要神经病理学特征是存在细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）和细胞内过度磷酸化的tau蛋白沉积。获批的阿尔茨海默病药物主要是针对早期患者，目前尚无用以改变轻中度阿尔茨海默病患者疾病进程的获批药物。

马赛替尼（AB1010）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肥大细胞和小胶质细胞/巨噬细胞活性，可能重塑神经元微环境，将神经免疫系统从神经毒性状态转换为神经保护状态，在神经退行性疾病中表现出神经保护作用。肥大细胞和小胶质细胞/巨噬细胞是存在于中枢神经系统中的一类先天性免疫细胞，越来越多的证据表明它们与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、进行性多发性硬化和肌萎缩侧索硬化（ALS）的病理生理学有关。马赛替尼一方面通过特异性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，来抑制肥大细胞的激活。另一方面，马赛替尼也可通过抑制1型巨噬细胞集落刺激因子受体（MCSFR-1）来靶向小胶质细胞/巨噬细胞。

这次所公布的AB09004试验是一项随机双盲的3期临床试验，主要目的为检视马赛替尼（4.5 mg/kg/day）与安慰剂相较，在作为标准疗法（胆碱酯酶抑制剂和/或盐酸美金刚）的附加疗法时，于≥50岁以上潜在阿尔茨海默病患者的疗效与安全性，这些患者的简易精神状态检查量表（MMSE）分数为12-25。试验的主要终点为阿尔茨海默病认知评估量表（ADAS-cog）或阿尔茨海默病协作研究日常能力量表（ADCS-ADL）从基线至第24周的最小二乘平均变化。

▲马赛替尼化学结构式（图片来源：PubChem）

分析显示，在ADAS-Cog评分的主要终点上，马赛替尼相对于安慰剂可以产生显著的治疗效果。与基线相较，马赛替尼组患者（n=182）与安慰剂组患者（n=176）的ADAS-cog评分变化分别为-1.46（代表认知总体改善）和+0.69（代表认知恶化增加），两组患者的ADAS-cog分数差异为-2.15（97.5% CI：-3.48，-0.81，p=0.0003），此差异被认为具有临床意义。此外，在ADCS-ADL评分上，与安慰剂相比，马赛替尼产生了总体功能改善的非显著性趋势。具体而言，马赛替尼组患者ADCS-ADL分数较基线的变化为+1.01（代表整体功能改善），安慰剂组为-0.81（代表功能恶化增加）；两组患者的ADCS-ADL差异为+1.82（97.5% CI：-0.15，3.79，p=0.038）。

马赛替尼作为标准疗法的附加疗法时展现可控的安全性，其安全性特征与过去试验结果一致。

▲AB09004试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[2]）

AB Science科学委员会主席兼法国Académie des Sciences成员Olivier Hermine博士说道：“马赛替尼是阿尔茨海默症的高度创新药物，因为与大多数药物不同的是，马赛替尼靶向大脑的先天免疫系统。此外，马赛替尼针对治疗轻中度阿尔茨海默病的定位也不同于其他药物，例如抗淀粉样蛋白抗体Aduhelm和lecanemab是针对极轻度痴呆、前驱或无症状阿尔茨海默病进行治疗。值得注意的是，马赛替尼目前已在三种具有挑战性的神经退行性疾病中表现出神经保护作用，包含轻中度阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和进展型多发性硬化。因此，调节神经免疫系统可能是跨越广泛神经退行性疾病的有效策略，马赛替尼具有实现这种治疗的潜力。”

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参考资料：

[1] AB Science today announced publication of results from its positive pivotal phase 3 trial of masitinib in mild-to-moderate Alzheimer’s disease (AD) in Alzheimer’s Research & Therapy. Retrieved February 28, 2023 from https://www.ab-science.com/publication-of-the-masitinib-pivotal-phase-3-clinical-trial-in-alzheimers-disease-in-the-journal-alzheimers-research-therapy/

[2] Dubois, Bruno et al. “Masitinib for mild-to-moderate Alzheimer's disease: results from a randomized, placebo-controlled, phase 3, clinical trial.” Alzheimer's research & therapy vol. 15,1 39. 28 Feb. 2023, doi:10.1186/s13195-023-01169-x

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