▎药明康德内容团队编辑
用一年半的时间减掉五分之一的体重，你能做到吗？这个要求听起来似乎有些吃力，但一款名为Mounjaro（tirzepatide）的药物超额完成了这项任务——在短短17个月间，它成功帮助一位体重达230磅的典型肥胖患者减轻了50磅的体重，减重比例高达21.7%！根据《华尔街日报》的一则报道，在它之前，没有任何一款药物能安全地产生如此显著的减重效果。Mounjaro是礼来（Eli Lilly）公司研发的一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素，可以有效改善糖尿病患者的血糖控制。在去年5月，它被美国FDA批准上市，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。但礼来的目标显然并不止于此。礼来对Mounjaro未来的规划雄心勃勃，该公司正筹备向美国FDA递交新药申请，将Mounjaro用于治疗肥胖、过重成人群体。在礼来内部，人们将Mounjaro戏称为“金刚（King Kong）”，作为对Mounjaro的强大功效的具像描述。但鲜为人知的是，这款“金刚”的诞生并不是一帆风顺，它的命运与礼来自身的战略布局、积极求变的改革息息相关。基于这篇报道，今天，我们来聊聊Mounjaro背后的故事……
肥胖是一种复杂的、多因素的能量内稳态异常状况，涉及到多重机制。在过去，肥胖的治疗方法主要以生活方式干预为主，在部分情况下辅以药物或手术治疗。生活方式的改变需要良好的自律和长期的毅力，收效慢难坚持，因此肥胖症患者的减肥计划往往以失败告终。
人们对于安全、有效的减肥产品有着巨大的未竟需求，众多医药企业纷纷在这一领域布局。其中，礼来公司将关注点放在促进人体产生胰岛素的相关机制上，Mounjaro的诞生便是基于礼来在该领域的长期耕耘。Mounjaro的靶点GLP-1和GIP都是调节体内葡萄糖代谢和胰岛素分泌的重要激素。GLP-1主要通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和减缓胃排空来调节葡萄糖稳态。它还可以通过促进饱腹感的产生，来减少食物摄入。GLP-1通过与GLP-1受体结合发挥作用，GLP-1受体在胰腺细胞和其他组织上表达；而GIP在食物摄入时快速产生，并刺激胰岛素分泌以调节血糖，但它不抑制胰高血糖素分泌或减缓胃排空。GIP通过与胰腺β细胞和其他组织表达的GIP受体结合来发挥作用。因此，GLP-1/GIP受体的激动剂可用于改善肥胖和2型糖尿病患者的血糖控制、减轻体重。
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事实上，早在Mounjaro诞生之前，礼来公司于2014年便推出了一种帮助人们在进食时释放更多胰岛素的药物Trulicity。这种药物是一种GLP-1受体激动剂，用于帮助糖尿病患者实现更好的血糖控制。糖尿病患者只需要每周注射一次Trulicity即可，而不是像基于上一代药物的治疗方案那样需要每天注射用药。人们惊喜地发现，这种药物不仅显著降低了血糖水平，还帮助患者减轻了一些体重，这种诱人的功效很快让Trulicity成为礼来的明星产品。
然而，Trulicity的成功却无意间成了Mounjaro诞生的阻碍。根据《华尔街日报》的报道，当礼来的科学家们在2014年提议开发一种比Trulicity在降低血糖、减轻体重方面有更佳功效的药物时，也曾经历过犹豫不决的时刻。礼来公司的前糖尿病研究主管David Moller博士回忆道：“我的一些资深同事对此存在争议。有人认为Trulicity是我们能做出来的最好的药。”
但礼来的科学家们希望候选药物有更加强大的功效。他们将一种人工合成的GLP-1激素与GIP结合在一起，这种激素联合作用或许可以促使更多胰岛素的产生，进一步抑制食欲。科学家们首先在小鼠身上测试了这种药物，服用这种化合物两周后，肥胖小鼠的体重便减轻了20%到25%。礼来的首席科学和医学官Daniel Skovronsky博士评价说：“这是我在肥胖小鼠模型中见过的最大程度的减重，实验结果看起来非常有说服力。”
虽然Mounjaro在临床前研究中的减重效果十分亮眼，但这还不是庆祝的时候，药物在小鼠身上的效果（包括减肥），不一定能如愿复制到人类身上。尽管存在未知因素，礼来公司还是同意了把该药物用于人体测试。礼来最初的研究计划是让候选药物通过临床测试，并在2024年作为糖尿病治疗药物获批上市。为尽快推进这一进程，礼来采取了部门重组以加快行动——通过成立独立的内部部门、高效决策来管理其每个高优先级的药物项目，负责该药物的部门被命名为“GIP Bio”。GIP Bio有自己的董事会，由礼来公司糖尿病业务部门的高级研究人员和高管组成。该部门得到了预算支持，并自行领导项目、快速做出决定。据礼来的工作人员透露，当一名研究人员在最后一刻提议对2期临床试验的设计进行修改后，GIP Bio董事会在24小时内召开会议，批准了这一修改，以便研究能够按时开始。试验结果没有辜负礼来的努力和期待。这项在人身上进行的研究结果与肥胖小鼠的研究结果相一致。礼来公司当时用化学名称tirzepatide来称呼这种候选药物，后来才将其命名为Mounjaro。Mounjaro不仅能大幅降低糖尿病患者的血糖水平，其减重效果也远优于老一代减肥药物。
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礼来公司于2018年10月在柏林的一次糖尿病会议上公开发布了tirzepatide的2期试验结果。而tirzepatide的绰号“金刚”便是来源于这次会议——与会的听众打趣说，如果同类减肥药物是“大猩猩”，那么tirzepatide就是“金刚”。就在2期试验取得进展之时，礼来开始为获得监管部门批准所需的3期临床研究做准备。通常，由于3期研究花费不菲，所以医药公司在启动3期研究之前往往会经过一段时间的等待和观察。然而，礼来认为像Mounjaro这样的高优先级药物值得冒险——这可能会加快它们的上市速度。Mounjaro的3期临床研究始于2018年底。Skovronsky博士表示，这一决定最终将它的开发时间表缩短了约9至12个月。2022年5月，美国FDA批准Mounjaro用于治疗2型糖尿病。礼来公司计划在另一项研究的结果公布后，完成Mounjaro治疗肥胖的申请，并预计在今年晚些时候或2024年初获得该适应症的批准。
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Mounjaro也有一些副作用，最常见的是恶心和胃肠道问题，但它的总体安全性良好。礼来公司正在研究这种药物的其他用途（比如治疗肝病），并监测用药后的体重减轻是否具有包括心脏健康在内的下游益处。在Mounjaro的基础上，礼来公司正在开发一种新的GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂，看看是否会引起更多的体重减轻。这种药物名为LY3437943，将于今年开始3期临床研究。该药物有望在2026年获得美国FDA的批准。作为一款突破性的代谢调节药物，Mounjaro的成功是坚守科学、锐意进取的结果。彼时，礼来的几款前期高投入的药物临床结果遇冷，该公司开始调整战略和管理方法来主动应对新形势。礼来选择将重心回归到扎实的科学研究，并精简管理流程以加快重点药物的研发进程。同时积极引入新鲜的血液，为公司的发展引入新的想法。Mounjaro的诞生伴随着争议与阻力。但最终，礼来克服了这些担忧，推动其研发团队快速行动、勇于挑战最具野心的宏大项目，减少对商业后果的担忧。科学的力量和勇于追求的决心，这就是Mounjaro的诞生背后的故事。
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参考资料：
[1] Jastreboff, Ania M et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” The New England journal of medicine vol. 387,3 (2022): 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
[2] The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming，Retrieved April 8th, 2023, from https://www.wsj.com/articles/ozempic-mounjaro-weight-loss-drug-wegovy-eli-lilly-66f2906
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