文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(5) : 523-527
作者：岑浩铭 高玉元 王丽娟
摘要
特发性快速眼球运动睡眠行为障碍是帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等α-突触核蛋白病的前驱阶段，因此及时识别转换为α-突触核蛋白病的早期预测指标是至关重要的。文中对特发性快速眼球运动睡眠行为障碍患者α-突触核蛋白相关的经典和新型早期预测指标的研究进展进行综述，有助于临床医生对早期疾病表型转换的认识。快速眼球运动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是一种以快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠期出现肌肉失弛缓现象并出现梦境相关的复杂运动为特点的发作性疾病［1］。RBD在60岁以上人群中患病率约为1%，在帕金森病患者中患病率约为30%~50%，在路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）患者中高达70%［2］。特发性快速眼动睡眠期行为障碍（idiopathic RBD，iRBD）是无其他伴随症状的孤立的RBD，被认为是帕金森病、DLB及MSA等α-突触核蛋白病的前驱阶段［3］。一项1 280例iRBD患者的多中心研究结果显示平均每年有6.25%的表型转换率，在12年后可高达73.5%，表型转换的中位时间为8年［4］。因此识别与α-突触核蛋白病风险相关的早期预测指标是识别转换风险高的iRBD患者的关键，也是未来进行早期神经保护干预的重要课题。iRBD患者中运动功能、嗅觉与色觉功能、认知功能、影像学、遗传学及神经电生理等预测指标可能预示其表型转换，也反映了神经退行性改变和进展。我们将对临床发现可早期预测iRBD患者表型转换的指标进行综述。
本综述的文献搜集通过Pubmed、万方、知网等数据库，以“α突触核蛋白病”“睡眠障碍”“特发性快速眼动睡眠行为障碍”“生物标志物”“预测”“早期转换”等作为检索关键词，起止年限不限，检查时间为2020年3月。
一、运动障碍
iRBD患者经常出现细微的运动障碍，可通过定量运动测试和标准化测试进行检测。研究发现伴有运动障碍的iRBD患者有较高的疾病转归风险［5］。Postuma等［4］在大型多中心研究中发现，定量运动测试风险比为3.16，定量运动测试包括手指交替敲击试验、普渡钉板测验、3 m计时起立-走测验及弗拉明戈平衡测试。标准化运动检查总体风险比为3.03，其中运用新版世界运动障碍学会帕金森病综合评定量表（Movement Disorder Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale， MDS-UPDRS；风险比3.77）高于运用统一帕金森病评定量表第三部分（（Unified Parkinson′s Disease Rating Scale-Ⅲ， UPDRS-Ⅲ；风险比2.75），提示我们在预测时可倾向使用MDS-UPDRS进行评估。iRBD患者存在细微的步态异常［6］，特征是跨步的变异性增加、节奏性和速度降低，反映了调节REM睡眠和步态协调的脑干区域的早期进行性退化。总之，细微的运动体征能很好地预测疾病的早期转换。除了使用简便的测试工具监测转换风险，未来更精确的定量运动预测指标也有着巨大潜力，如可穿戴式或基于智能手机的运动传感器。
二、嗅觉与色觉功能障碍
嗅觉障碍与色觉功能障碍是预测iRBD患者转换为α-突触核蛋白病的临床指标。评估嗅觉功能主要运用嗅探棒或宾夕法尼亚大学气味识别测试，Postuma等［4, 5］的队列研究发现，基线伴有嗅觉障碍的iRBD患者有2~3倍的表型转换风险，主要转换的表型以帕金森病和DLB为主，诊断RBD时嗅觉正常的患者通常在表型转换前存在不同程度的嗅觉障碍。运用FM100孟塞尔色觉测试评估色觉功能，可发现约40%~50%的iRBD患者会出现色觉功能异常，在最新研究中基线伴色觉障碍的iRBD患者有1.69倍的表型转换风险［4］。研究者还提出在排除年龄小于55岁和可能由抗抑郁药引起的RBD后，加上嗅觉障碍、色觉障碍或运动障碍中的一种预测指标，3年后表型转换风险增加到44%，5年后增加到61%［5］，联合运用早期预测指标可以更好地预测转换。嗅觉障碍与色觉功能障碍是iRBD患者转换为α-突触核蛋白病的危险因素，针对嗅觉和色觉的廉价、简便的筛查测试更适合大范围应用于筛选高转换风险人群。
三、神经心理学
iRBD患者在注意力、执行功能、言语记忆等认知领域存在认知功能障碍，并呈现出与DLB和帕金森病患者相似的认知特征［7］。Terzaghi等［8］发现伴轻度认知功能障碍的iRBD患者3年后转换为α-突触核蛋白病的风险为10%，5年后为36%，10年后为73%，在认知功能中执行功能受损与表型转换显著相关。最新多中心研究结果提示基线伴轻度认知功能障碍的iRBD患者有1.91~2.37倍表型转换风险，并能识别表型转换以痴呆为首发症状的患者［4］。许多研究不断探索不同认知领域受损作为α-突触核蛋白病的早期预测指标的价值，其中一项纳入76例iRBD患者的队列研究发现，最终表型转换为帕金森病或MSA的患者在测试中并没有表现出认知功能受损，而表型转换为DLB的患者在基线时注意力、执行功能、学习、记忆和视觉空间能力即有受损；Stroop颜色词测试和连线测试B部分最能预测表型转换为DLB的风险［7］。另一项纳入了109例iRBD患者的队列研究发现，表型转换为帕金森病者与未转换者在前6年中神经心理评估未见明确差异，而表型转换为DLB者在前6年即表现出明显的注意力和执行功能障碍，其中连线测试B部分对表型转换为DLB预测效果最好［9］。因此我们认为执行功能受损是最强的转换预测因子，特别是对转换为DLB的预测。
四、神经影像学
神经影像技术的快速发展为探索iRBD的表型转换提供了可靠的早期影像学预测指标。传统的结构磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和弥散张量成像研究已经报道了异质性和广泛性的大脑改变，但缺乏特异性。近年大量研究运用新的成像方法揭示了RBD病理机制与α-突触核蛋白病的联系。黑质多巴胺能神经元缺失是帕金森病最重要的神经病理特征，多个磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）研究发现iRBD患者存在背侧黑质高信号缺失［10, 11］。运用SWI定量分析可发现对照组、iRBD组、帕金森病组平均定量背侧黑质高信号强度呈阶梯式下降，反映出黑质渐进性变性的过程［11］。研究者通过对背侧黑质高信号缺失的iRBD患者进行随访，发现其有转换为帕金森病的征象［11］，因此SWI成像有作为疾病发生及进展标志物的潜在价值。静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging）可反映大脑局部活动及功能脑网络，是神经变性的前驱期的潜在预测指标［12］。与帕金森病患者相似，iRBD患者亦存在基底神经节网络功能连接异常［13］。iRBD患者在黑质和纹状体之间的功能连通性降低，但仍高于帕金森病患者。研究结果提示，iRBD患者在基底神经节外的后侧边缘区皮质-皮质功能连通性降低、左侧下颞叶和右侧顶上小叶之间的连通性降低与认知功能损害有关［14］。MRI研究揭示了iRBD患者的大脑结构和功能的改变，但仍需要更多纵向研究探索MRI作为表型转换的早期影像学预测指标的价值。
多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像术（dopamine transporter-single photon emission computed tomography，DAT-SPECT）是最有前景的神经影像学预测指标。iRBD患者存在DAT-SPECT示踪剂摄取的减少，且随着时间推移逐渐减少，反映了黑质纹状体多巴胺能功能的进行性损害。DAT-SPECT异常的iRBD患者具有更高的运动评分且更常伴有体位性低血压［15］。DAT-SPECT异常的iRBD患者3年及5年后转换为α-突触核蛋白病的风险分别为20%和33%，壳核摄取减少超过25%可预测3年后患者出现α-突触核蛋白病的临床症状［16］。最新研究以壳核为扫描位点，发现DAT-SPECT异常的iRBD患者有1.98倍表型转换风险［4］。DAT-SPECT成像上的多巴胺示踪剂摄取逐渐减少代表了连续的病理改变过程，是有助于监测疾病进展的可靠影像学预测指标。18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层摄影术（fluorine-18 flurodeoxyglucose positron emission tomography，18 F-FDG PET）代谢显像可反映大脑葡萄糖代谢情况，iRBD患者大脑中存在广泛代谢改变区即RBD相关模式（RBD-related pattern， RBDRP），主要表现为脑桥、小脑、苍白球-丘脑区和初级运动皮质代谢活性增加，及外侧运动前区和顶叶联合区皮质代谢活性减少［17］。该模式与帕金森病相关模式存在部分重叠，两种模式均随着疾病严重程度的增加而增加［18］。纵向数据显示帕金森病相关模式表达与iRBD患者高表型转换风险相关［19］。最新研究发现一种RBDRP在帕金森病患者，特别是伴轻度认知障碍的患者中显著表达［20］。因此不同代谢模式可能是iRBD表型转换的潜在预测指标，我们可通过评估18F-FDG PET代谢显像来监测疾病进展。因此壳核是预测表型转换的最佳DAT-SPECT扫描位点；DAT-SPECT成像和18F-FDG PET代谢显像最具前景，缺点是价格昂贵，不能被广泛使用。
经颅超声通常被用于评估黑质回声区域的大小，黑质高回声是帕金森病的早期预测指标。36%~50%的iRBD患者存在黑质高回声，已有研究报道iRBD黑质高回声组57.4%在平均5.8年后出现表型转换，可转换为帕金森病和DLB［21］。iRBD患者黑质回声大小随时间推移保持稳定，因此经颅超声无法监测黑质的退变过程及iRBD的疾病进展［22］。最近多中心研究结果表明，经颅超声显示黑质高回声对神经变性病并无预测价值［4］。因此经颅超声可能不是iRBD患者表型转换的早期预测指标。
123I-间碘苄胍心肌显像可非侵入性评价心脏节后突触前交感神经功能，大多数iRBD患者的心脏123I-间碘苄胍摄取会降低［23, 24］，与帕金森病患者相似。一项多模态研究结合123I-间碘苄胍在内的5种成像模式进行评估后发现，iRBD患者外周自主神经和蓝斑有与帕金森病相似的病理改变，但大多数多巴胺能储存能力尚正常，结果支持α-突触核蛋白病的外周神经向脑干扩散的假说［24］。虽然123I-间碘苄胍心肌显像对自主神经受累有很高的敏感度和特异度，但iRBD患者与帕金森病患者在平均随访2.8年后123I-间碘苄胍摄取均无明显变化［25］，因此123I-MIBG作为iRBD表型转换的潜在早期预测指标有待确定。
五、遗传学
iRBD的遗传风险因素相关基因与α-突触核蛋白病相似，近年研究发现其有作为潜在早期预测指标的可能。葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）基因突变会引起其编码的葡萄糖脑苷酶功能丧失，从而导致α-突触核蛋白积聚。Lerche等［26, 27］在帕金森病和DLB患者中均发现GBA1基因突变与脑脊液中α-突触核蛋白水平下降相关，反映了α-突触核蛋白在大脑中的积聚，且GBA1基因突变严重者RBD患病率较高。在iRBD患者中，GBA基因突变的概率比健康对照组高，并与转换为帕金森病和DLB有关［28］；携带有GBA基因突变的iRBD患者表型转换风险是无携带GBA基因突变组的3.2倍，GBA基因重度突变则为5.5倍［29］。α-突触核蛋白（alpha-synapse nucleoalbumin，SNCA）基因突变影响α-突触核蛋白水平及构象改变，最新研究发现iRBD患者存在SNCA-5′端及3′端基因变异片段，主要相关变异为SNCA基因-5′端的单核苷酸多态性位点rs10005233，有趣的是该变异与不同α-突触核蛋白病的SNCA基因-5′端变异处于连锁不平衡状态［30］。研究者在237例已表型转换的iRBD队列研究中探索常见SNCA基因位点的频率，发现SNCA基因-5′端rs2583986与更快转换为α-突触核蛋白病相关。有文献报道在350例iRBD患者中未发现已知帕金森病致病相关的LRRK2基因突变片段，LRRK2基因保护性单倍型的携带者发生RBD的风险较低［31］，这种关联类似于该单倍型与帕金森病的关联。上述研究结果表明研究GBA、SNCA、LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）基因等遗传风险因素有助于探索α-突触核蛋白病的病理机制，也有助于在遗传学上对iRBD患者进行危险分层及早期干预，目前仍需要更多大规模纵向研究探讨遗传因素对iRBD表型转换的影响。
六、神经电生理
多导睡眠监测、脑电图可提供神经变性可量化的早期预测指标。多导睡眠监测记录的帕金森病伴RBD患者REM睡眠期异常的肌肉失弛缓（REM sleep without atonia，RSWA）指标均显著增加，与帕金森病疾病进展、运动并发症及认知功能的恶化相关，是疾病进展的标志［32］。RBD患者中观察到的RSWA可能反映了脑干核团的退化过程，在iRBD患者中RSWA随时间改变进行性增加，基线RSWA增加的iRBD患者转换为帕金森病或轻度认知功能障碍的风险更高，颏下肌+胫骨前肌的肌电增高密度>46.4%的患者有3年后25%及5年后45%的表型转换率［33］。因此RSWA是iRBD表型转换风险分层的潜在早期预测指标。尚无RBD的特发性RSWA患者中有8.9%在平均3年后发生神经变性病［34］；71.4%的特发性RSWA患者至少有一个神经变性病的生物标志物［35］。RSWA与疾病进展之间的神经病理机制值得我们探索。在调查iRBD患者在REM睡眠期间的基础张力和相位肌电活动是否能预测表型转换时，研究结果提示紧张性肌电活动可以预测2.1年后25%及7.2年后75%的患者实现表型转换，重度紧张性肌电活动与转换帕金森病相关，重度相性肌电活动转换为DLB的风险更高［36］。循环交替模式（cyclic alternating pattern，CAP）是一种自发的非快速眼动睡眠周期性脑电节律，用于观察睡眠微观结构。iRBD患者存在CAP率、CAP指数降低及A1亚型的减少，在已转换为α-突触核蛋白病的患者中发现CAP率明显降低及A3亚型减少，其中CAP率<32.9%可预测iRBD患者9年内实现表型转换，作者认为早期低CAP率和A1亚型减少可能反映了Braak分期2期（脑桥损伤）的解剖学变化，而后期睡眠微结构改变（A3亚型缺失）可能与Braak分期3期（中脑损害）有关，因此CAP参数可以作为iRBD表型转换的早期预测指标［37］。iRBD患者的脑电图特征也可作为转换的预测指标，一项纵向研究对54例iRBD患者进行3年的随访后发现，广泛皮质区域较高的绝对δ和θ功率可识别短期高转换风险的患者，枕区相对θ功率可区别转换为α-突触核蛋白病的iRBD患者和健康人群［38］。清醒时脑电图减慢被认为是认知功能下降的早期标志，研究结果显示基线时广泛脑电图减慢可预测转换为DLB ［38］。
七、组织生物标志物
细胞内错误折叠的α-突触核蛋白在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了突触核蛋白病的发生［39］，活组织检查（活检）技术可以微创检测α-突触核蛋白的沉积并进行定量分析。iRBD患者中不同部位的组织活检均有发现磷酸化的α-突触核蛋白（pSYN）沉积［40］。取唇部唾液腺组织活检发现在（1.7±0.3）年后pSYN阳性的iRBD患者有26%实现表型转换，pSYN阴性患者的转换率则为16%［41］。组织活检可提供α-突触核蛋白病的病理证据及跟踪α-突触核蛋白传播的方法，有望成为iRBD患者早期预测指标。但活检部位及pSYN检测分析方法的差异可能造成研究结果差异，MSA中的pSYN沉积也存在争议，未来需要进一步的研究分析。
八、总结及展望
iRBD是研究α-突触核蛋白病的发病机制、神经病理生理的公认的突破口，也是对患者进行危险分层并实施早期临床干预的窗口。目前针对性的前瞻性队列研究，特别是在神经成像技术领域正越来越多。但我们发现大多数纵向数据对于预测iRBD人群随着时间的表型转换是有限的，未来需要更多大样本多中心设计完善的临床研究，而早期预测指标是否可作为疾病进展指标也值得我们探讨。临床研究应该更多探索iRBD患者向不同表型转换（即帕金森病、DLB和MSA）之间的区别。
参考文献略