导 读

神经炎症特指脑部与脊柱内部的炎症，由于血脑屏障的存在导致多数药物无法穿透，加大了此类疾病治疗难度。因此，寻找和开发有效治疗神经炎症的药物迫在眉睫。研究表明：尼古丁是一种能快速透过血脑屏障烟碱类化合物，可降低脑内小胶质细胞激活引起的炎症，但尚不清楚具体靶点。从分子水平明确尼古丁抗炎作用机制，有助于改造和开发快速穿透血脑屏障的治疗神经炎症的药物。

图1 图文摘要

神经炎症是针对各种有害刺激，如病原体或创伤，涉及多种神经系统疾病的一种免疫反应。其中，小胶质细胞是神经组织中主要的免疫细胞，其细胞膜上TLR4-MD2复合物可以识别多种外源物质并激活小胶质细胞分泌炎性因子，在神经炎症发生过程中扮演重要角色，也是治疗神经炎症相关药物开发的主要靶向细胞。此外，具备优异穿透血脑屏障的能力是治疗神经炎症及相关疾病药物的首要指标。

尼古丁进入人体后可以快速经过血液循环到达脑部，是为数不多的具有良好血脑屏障穿透能力的天然化合物之一，但是其在体内的半衰期较短。然而，尼古丁的人体代谢产物可替宁，结构与尼古丁类似，拥有较长的半衰期。我们研究发现尼古丁与可替宁均可以直接结合MD2蛋白，引起MD2蛋白构象变化，进而可能影响MD2蛋白的功能（图2）。

图2 尼古丁和可替宁直接结合MD2蛋白

通过计算模拟发现，尼古丁和可替宁与MD2蛋白结合的能垒最低位置与引发炎症的物质LPS和MD2蛋白结合处有较高重叠（图3），说明尼古丁与可替宁可能会竞争性抑制LPS与MD2蛋白结合。值得注意的是：尼古丁可增加MD2蛋白稳定性，而可替宁却降低MD2蛋白稳定性；与尼古丁结合MD2相比，可替宁结合MD2构象具有更高的柔性（图3）。

图3 尼古丁和可替宁与LPS结合MD2蛋白位置高度重合

我们进一步通过分子生物学手段阐明尼古丁与可替宁对MD2蛋白及TLR4相关信号通路的影响。通过免疫共沉淀发现，尼古丁和可替宁均能降低LPS诱导的TLR4与MyD88蛋白之间的结合，说明尼古丁和可替宁与MD2蛋白结合后可直接在上游阻断TLR4的信号传递。同时，经过免疫印迹检测发现，尼古丁和可替宁均可显著抑制LPS引起的TLR4信号通路下游关键蛋白的磷酸化修饰水平（图4）。

图4 尼古丁与可替宁抑制TLR4信号通路的磷酸化修饰

此外，通过对下游炎性因子的转录水平及蛋白水平检测发现，尼古丁与可替宁可以不同程度的抑制炎性因子的表达（图5）。这一结果进一步充分说明了尼古丁与可替宁可以完全抑制TLR4信号通路，降低炎症因子的分泌。

图5 尼古丁与可替宁抑制炎性因子的表达

总结和展望

该研究发现了尼古丁及其代谢产物可替宁抑制神经炎症的新靶点，首次发现了尼古丁与可替宁可以与MD2蛋白直接结合，并抑制TLR4信号通路，降低炎症因子的表达。这不仅为新型的快速穿透血脑屏障的抗神经炎症药物开发提供了结构基础，也为更有效的治疗神经炎症做出了理论指导。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00036-9

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第二期以Report发表的“Nicotine and its metabolite cotinine target MD2 and inhibit TLR4 signaling” (投稿: 2020-09-26；接收: 2021-01-25；在线刊出: 2021-04-29)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100111

引用格式：Li H., Peng Y., Lin C., et al. (2021). Nicotine and its metabolite cotinine target MD2 and inhibit TLR4 signaling. The Innovation. 2(2),100111.

作者简介

王晓辉，研究员，中科院长春应用化学研究所药物化学生物学课题组组长，中科院百人计划入选者，英国皇家学会-牛顿高级学者，澳大利亚研究委员会纳米生物光子学中心Partner Investigator。有丰富的化学生物学、药物化学、细胞生物学、药理学和神经生物学等多学科交叉前沿研究经验。近五年承担科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中科院等多项研究项目。获得多项国内外著名奖励，其中包括中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖(2015年)、Migraine Research Foundation Award (2015年)、ISN (International Society for Neurochemistry)-CAEN Award (2016年)、APSN (Asian Pacific Society for Neurochemistry) Young Investigator Award (2016年)、中国药理学会施维雅青年药理学家奖(2017年)和吉林省自然科学学术成果二等奖（2018年；排名第一）。

个人网页：http://medchem.ciac.jl.cn/

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