谨以本文纪念遗传密码破译60周年

图1 2021年5月25日Cell.com主页Banner

导 读

在地球上，分子与分子之间的化学作用是如何转化成可被保存、识别与利用并能进行自我复制的信息的，这堪称物质世界的最大神奇！1953年，Watson J和Crick F揭示了遗传物质DNA的结构，被誉为20世纪最伟大的发现；1961年 Nirenberg M和Matthaei H发现了遗传密码子。之后人们对遗传密码的起源问题进行了长达半个多世纪的探索。20世纪60年代中提出了两个最著名的学说——Woese C的立体化学假说和Crick F的凝固事件假说。对此，诺贝尔奖得主Monod J在其1971年出版的Chance and Necessity一书中对立体化学假说诠释道：“…如果一个密码子被‘选择’去代表某个氨基酸，那是因为两者之间存在某种化学亲和力”。1981年，Crick F在Life Itself一书中对自己提出的凝固事件假说发表感想：“…遗传密码在生物学领域的重要性就如同门捷列夫的元素周期表在化学领域的重要性一样，但两者有重要的差异。周期表无论在哪里都是一样的，而遗传密码却表现得相当随意，或至少部分如此…如果这种随意性的表现是经久不衰的，我们只能说，地球上的生命源自一个非常原始的种群”。

但之前的假说都存在各自的缺陷，无法解答为何三联体密码子要编码氨基酸这样的根本问题。本文提出了一种新型的遗传密码起源假说。该假说认为，核苷酸与蛋白质之间的对应关系是通过第三方为媒介联系起来的（图2）。而谁会是核苷酸与蛋白质之间神秘的“媒人”呢？

图2  ATP做媒假说

遗传密码由Nirenberg和Matthaei于1961年破译以来，恰好过去了60周年，但其起源问题至今仍是最大的谜团之一。为了寻找这一生命科学至关重要的答案，生物学家提出各种关于遗传密码起源的假说，遗憾的是大部分相关研究仅仅是在论述其演化而已。

现有的主要假说

目前存在的遗传密码起源理论主要有四种。较为流行的凝固事件假说认为在一个单一祖先中密码子与氨基酸的配对完全是随机的，之后就保持不变；立体化学假说认为，在演化早期，氨基酸不需要tRNA介导即可直接与相应密码子的碱基序列之间发生立体化学适配；共进化假说认为密码子与氨基酸的生物合成是平行进化而来的；综合假说则认为遗传密码是选择、历史和化学的产物。

然而，本文作者认为仅基于密码子自身，甚至将视角扩展到密码子与氨基酸之间的关系是不足以解释遗传密码起源的。密码子与氨基酸之间的关系需要通过第三方的连接来实现。在这里，第三方媒介应当是被之前所有假说所忽视了的能量驱动力，即ATP。

ATP做媒假说

本文提出了ATP做媒假说用以解释在一个原细胞中ATP是如何作为生物多聚物之间的媒介进而促使了遗传密码的出现（图3）。作者提出一个逻辑推理，即只有“A”能做两件事（“B”、“C”），才有可能在“B”和“C”之间通过一种选择机制建立起持久（然后可传承的）联系（即准信息）。这里，“B”和“C”分别是核酸和蛋白质，而“A”的做媒功能在信息形成之后就消逝了。ATP 不需要额外的能量输入就能延长多核苷酸和多肽链，这使建立核苷酸序列与氨基酸序列之间的分子关系成为可能。当然这种配对关系的最终确定，还需要通过从无数密码子和氨基酸的随机组合中筛选出能满足细胞生存需求的特定组合并进行固化。

图3 一个在原细胞中ATP如何通过能量驱动遗传密码子和生化系统起源的新的概念性逻辑模型（ATP做媒假说）。红色虚线表示原细胞时期的演化过程，而蓝色实线表示现代细胞的生物学过程（不是所有的都显示了），箭头表示影响或作用的方向。能量、生命构件和半透性脂质囊泡可能是生命及其遗传密码起源的三个不可或缺的要素。

在演化初期，原细胞为了顺利生产ATP，在其周期性分裂的过程中建立了一套内在特性，如规律性、可复制性和反应的节律性，发明了为了生存和自我拷贝所需的各式各样的生化通路/循环，最终创造出一个复杂的分子网络。同时，大分子也完成了功能分化， tRNA的前身与rRNA的前身逐渐形成。通过立体化学相互作用（例如，氢键、范德华力和芳香族堆积），携带氨基酸的tRNA通过反密码子与mRNA上的密码子相匹配，逐渐发展出密码子-反密码子碱基配对规则，迎来了一个根据mRNA模板合成蛋白质的统一平台。这一有序过程最终取代了ATP介导的氨基酸随机合成多肽的过程。

ATP做媒假说不仅可以解释密码子起源问题，还可以用于进一步阐释DNA、RNA和蛋白质三者之间的关系。由RNA编码的多肽不仅参与介导ATP生成的跨膜离子通道的构建，反过来还与ATP一同催化RNA序列的合成。由此RNA和多肽之间形成了一个互为因果的反馈回路。DNA是从RNA序列进化而来，RNA作为引物仍然参与现存生物体的DNA复制就是RNA到DNA进化过程中的一个惊人印记。

简言之，在原细胞的演化过程中，ATP驱动了多核苷酸和多肽之间对应关系和编码的产生，使多核苷酸成为具有遗传信息的分子。虽然ATP不是遗传密码形成的唯一推手，但受到了原细胞选择的青睐。

为何原细胞选择ATP作为遗传密码起源的驱动力？

虽然随机性和选择常常被认为是遗传密码起源的驱动力，但作者认为驱动力应该是具有能量的。因为有机体实际上就是能量驱动的分子机器，在那里发生着众多生化反应以获取、转化和利用能量。

ATP在所有现存和已经灭绝生命的生化系统中扮演了能量中心的角色。它通过ATP/ADP/AMP 的转化为代谢提供能量，支撑着一个组织精巧的细胞中的各种生物分子之间的相互转化。主要的代谢通路（如卡尔文循环、糖酵解和三羧酸循环）都与ATP相偶联。组成遗传密码的四个核苷酸都可由ATP和其它较简单的生命构件转化获得，因为ATP为这些转化提供了生化动力。因此，ATP应该是遗传密码起源最符合逻辑的起点。

ATP如何参与细胞的起源？

在原始地球的前生命“汤”中，脂肪酸能自动形成双层球状膜结构的脂质囊泡，那里包裹了各种各样足够数量的生命构件（如吡咯、A、T、C、G、U、NADPH、氨基酸、脂肪烃、泛醌、单糖等）（图3）。太阳光驱动这些生命构件的电子和H⁺眼花缭乱的流动，当达到多聚化需要的浓度或能量阈值时就会引发前生物有机合成。脂质囊泡允许像CO₂和O₂这样的小分子通过扩散进出，但阻止一些分子和离子（如H⁺）的通透，导致膜两侧不同的浓度。在原细胞中的这种电化学梯度开启了通过蛋白通道对能量进行管理的演化。随着能量（ATP）和大分子有机物的积累，原始细胞在增大与破裂之间循环往复，导致周期性细胞分裂的产生（图3）。

虽然早期地球上也会存在偶发性的多聚化和自我复制，但只有ATP的顺畅生产才能建立起原细胞的记忆化、信息化和结构化/分区化。最终ATP通过介导生化创新成为了一个高度动态系统的能量核心。只有建立了多核苷酸和多肽之间互为因果的反馈循环以及遗传信息从RNA到DNA的转换（这与中心法则相反）才出现了细胞生命的共同祖先（LUCA），在此之后达尔文进化才开始登场。

图4 2021年6月8日The Innovation主页Most Read文章

ATP做媒假说的讨论与展望

不得不承认，解释遗传密码起源的所有假说都是猜测性的，从这些假说提出可通过实验进行验证的模型确实十分困难。原始细胞中生化反应漫长的平行演化可能是导致这一困难局面的重要原因。

以作者之见，遗传密码起源假说是否可靠取决于它能否对现有生化系统进行广泛的解释。与以往的假说不同，ATP做媒假说提供了一个新的逻辑框架，聚焦于能量驱动力、遗传密码与生化系统的协同演化以及从能量转化到信息化的生物创新。与现有的仅反映这一事件的离散、片面的理论相比，ATP假说提供了一个更加综合的机理性解释，同时给至今人们知之甚少的细胞分裂和生化系统的可能起源带来启示。为什么世界没有停留在有机汤中？为什么物质要从混沌走向秩序？为什么大自然青睐生产同质性个体而导致了遗传信息的产生？原始地球经历了10亿年的历程从能量转化走向了信息化，其中一个神奇的核苷酸——ATP功不可没！未来，针对ATP做媒假说还需要努力去整合跨学科的证据，以能量转化为核心，更详细地阐明这些生化创新是如何协同完成的，以便我们能重建遗传密码的层次体系演化过程。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00045-X

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第三期将以Out-of-the-Box发表的“Who is the missing “matchmaker” between proteins and nucleic acids?” (投稿: 2020-12-23；接收: 2021-05-17；在线刊出: 2021-05-20)。本文为The Innovation刊出的第一篇“Out-of-the-Box”文章。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100120

引用格式：Xie P. (2021). Who is the missing “matchmaker” between proteins and nucleic acids? The Innovation. 2(3),100120.

作者简介

谢平，中科院水生所/云南大学研究员，国家杰出青年基金获得者。2014-2019年连续6年入选爱思唯尔环境科学中国高被引学者榜单，2020年入选爱思唯尔生物学中国高被引学者榜单和全球Top2%科学家榜单（World’s Top 2% Scientists 2020）。

ResearchGate：

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