The Innovation | 法匹拉韦抗新冠病毒作用机制：诱导突变还是终结？

导 读

法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物，已批准上市用于治疗流感。临床数据表明法匹拉韦可以有效控制新冠肺炎病情，因而有望成为抗新冠病毒药物。法匹拉韦作用靶标为核糖核酸（RNA）依赖的RNA聚合酶，但发挥抗病毒作用的机制尚不明确。阐明法匹拉韦的作用机制，对于开发和设计新型抗新冠病毒靶向药物具有重要意义。

新冠病毒引起的疫情在全球范围内大流行，虽然广泛的疫苗接种在一定程度上减缓了疫情的蔓延，但仍迫切需要有效的抗病毒药物进行对症治疗。有研究表明，法匹拉韦具有较好的抗新冠病毒效果，临床试验也初步证明了其有效性和安全性。

法匹拉韦作用靶标为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），其以前药形式进入体内后生成三磷酸形式（FTP），从而抑制病毒复制。目前较为流行的两种机制模型（图1）分别为A：FTP作为核苷类似物与三磷酸鸟苷（GTP）或三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制，掺入到新生病毒RNA中，导致RNA链合成终止；B：FTP掺入到病毒RNA链，诱发病毒的基因组突变，通过累积这种突变，导致病毒失活或失去感染能力。那么，法匹拉韦是如何与新冠病毒RdRp相互作用，发挥抗病毒作用呢？

图1 法匹拉韦抗新冠病毒作用机制

The Innovation第二卷第一期发表的论文从结构生物学角度解析了法匹拉韦与新冠病毒RdRp复合体的相互作用结构，并阐述了其抗病毒作用机制。法匹拉韦作为嘌呤核苷类似物，能够模仿腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸掺入到新生RNA链中，但并不会显著抑制新生RNA的产生，表明法匹拉韦可能作为底物掺入到新生链，诱导子代病毒RNA发生突变（图1）。该研究应用冷冻电镜技术解析了法匹拉韦与新冠病毒RdRp互相作用的高分辨率结构，发现新冠病毒RdRp从未报道过的催化前构象，完善了其催化周期中的重要一环，为充分理解法匹拉韦抗新冠病毒的作用模式提供了结构基础。

科普小知识：引物延伸实验（primer extension assays）是探索药物对病毒新生链影响的关键实验，而引物模板序列和底物供应的差异可能导致截然不同的结果。另外，与瑞德西韦相比，法匹拉韦分子结构相对简单，对RdRp与药物的复合体稳定性影响更小，这可能是导致其与瑞德西韦抗新冠病毒作用模型差异的重要原因之一。

总结和展望

针对病毒引起的传染性疾病，如新冠肺炎，高效、经济和安全可口服的抗病毒药物对于疫情防控具有重要意义。靶向病毒最为保守的RdRp开发广谱抗病毒药物是最有前景的一种策略。除法匹拉韦外，多个新冠病毒RdRp抑制剂类药物处于临床研究阶段，这些抑制剂结构差异较大，靶向RdRp影响病毒复制的机制也不尽相同，特别需要从结构生物学角度解析抑制剂与RdRp复合物结构，明确作用机制，为精准开发高效特异的、以RdRp为靶标的广谱抗病毒药物提供理论基础。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00090-4

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第四期以Commentary发表的“Mechanism of action of favipiravir against SARS-CoV-2: Mutagenesis or chain termination?” (投稿: 2021-05-03；接收: 2021-08-07；在线刊出: 2021-09-08)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100165

引用格式：Zhao L., Zhong W. (2021). Mechanism of action of favipiravir against SARS-CoV-2: Mutagenesis or chain termination? The Innovation. 2(4),100165.

作者简介

钟武，军事医学研究院毒物药物研究所研究员(军事科学院)、博士生导师，国家应急防控药物工程技术研究中心主任。从事应急防控药物创新和产业化研究近30年，先后获得国家科技进步一等奖1项、国家技术发明二等奖1项。曾获第十二届中国药学会施维雅青年药物化学奖（2009年）。获得国家新药研究证书10项，申请中国、美国、欧盟和日本发明专利150项，获得专利授权80余项。

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