导 读

KRAS是重要的癌基因，虽然KRAS G12C抑制剂如sotorasib和adagrasib为癌症治疗开辟了新的途径，但面临的主要问题是多种复杂的耐药机制，而这背后是否存在统一的耐药原因仍不明确。最近在Science杂志上的一篇研究揭示了蛋白稳态机制在KRAS抑制剂的耐药中扮演的核心角色。通过深入研究这一机制以及探索新的治疗策略，研究人员希望能够解决这一长期的医学难题。

图1 KRAS抑制剂的蛋白质稳态重编程。(A) KRAS的激活在KRAS突变细胞中抑制了内质网的应激反应。这主要是通过ERK调节的IRE1α和细胞质中的HSF1的磷酸化实现，进而维持蛋白质的稳态。(B) 当KRAS发生急性抑制时，会激活IRE1α的泛素化，并通过SEL1L/HRD1-p97/VCP-蛋白酶体途径进行降解。这一过程引发蛋白质聚集并抑制肿瘤的发展。(C) 多种耐药机制汇合于IRE1α上，旨在恢复蛋白质稳态并增强对KRAS抑制剂的耐药性。此过程主要通过受体酪氨酸激酶引发的ERK和AKT的再激活来实现，这避免了IRE1α受到SEL1L/HRD1介导的泛素化和降解。(D) 针对IRE1α的策略来对抗KRAS抑制剂引起的耐药性。ORIN1001能够抑制由IRE1α/XBP1介导的蛋白质稳态，进而导致蛋白质聚集和肿瘤的抑制。

缩写说明: ER - 内质网; ERK - 胞外信号调节激酶; HRD1 - HMG-CoA还原酶降解1同源物; IRE1α - 肌醇所需酶1α; KRASi - KRAS G12C抑制剂；UPR-未折叠蛋白反应。

KRAS基因被视为癌症的关键驱动突变，尽管KRAS抑制剂研发已取得一定的进展，但原发性和继发性的耐药问题依然困扰着我们。众多途径，包括EGF、FGF、AURKA、SOS1等，和KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、FGFR2的新型突变或增强均可能成为耐药的原因。面对这种多元化的抗性机制，简单地针对每一个关键途径进行处理不但效果欠佳而且还会增加副作用，尤其在联合用药时。Lv团队最近在Science上的研究为我们提供了新的视角，他们认为继发性耐药的核心机制与蛋白质稳态网络有关。他们的研究指出，许多癌细胞在KRAS被抑制后，都会面临蛋白质稳态的问题。这些众多的耐药路径最终都汇集到一个核心机制，那就是由IRE1α驱动的蛋白质稳态调节。这为我们提供了一个新的治疗方向，即通过影响IRE1α在未折叠蛋白反应中的功能，来解决KRAS抑制剂的耐药性问题。

蛋白质稳态网络维护着涉及蛋白质的合成、折叠、质控和降解的平衡，这对细胞正常运作是必不可少的。当蛋白质稳态受到扰动，癌细胞启动应激传感机制以确保蛋白质的质量控制，这包括：1) 热休克反应，由热休克因子1 (HSF1) 控制，主要针对细胞质中的蛋白；以及2) 未折叠蛋白反应，主要监测内质网中的跨膜和分泌蛋白。KRAS的激活可调节IRE1α，从而减轻内质网应激（图1A）。当内质网稳态失衡时，内质网膜传感器，如IRE1α，ATF6和PERK会被激活，进而启动未折叠蛋白反应。研究指出，KRAS的失活并不干扰蛋白酶体、自噬或溶酶体的功能。相反，它会打破内质网和细胞质中的蛋白质控制，从而干扰综合应激反应（ISR）（图1B）。但在KRAS抑制剂耐药的细胞中，仅IRE1α和XBP1途径被重新激活（图1C）。HSF1和ISR并未受到影响，这揭示了KRAS抑制剂耐药的癌症中，主要影响的是IRE1α/XBP1途径。

通常，当内质网应激时，IRE1α会寡聚化并自我磷酸化，进而激活其核酸酶活性。这导致XBP1 mRNA被特异性切割，形成活性形式的XBP1 (即XBP1s)。XBP1s是未折叠蛋白应答的重要转录激活因子，它有助于癌细胞恢复蛋白稳态，并增加对KRAS抑制剂的耐药性。在KRAS抑制剂耐药细胞中，即使IRE1α不能响应内质网应激，其活性也被维持，这表明其再激活机制与内质网应激反应无关。进一步研究发现，磷酸化缺失的IRE1α突变体IRE1αK599A显示，细胞外信号调节激酶（ERK）可在特定残基，如T973、S525、S529和S549上磷酸化IRE1α。此外，研究者还发现，多种受体酪氨酸激酶（RTKs）在KRAS抑制剂耐药的肿瘤中都能调节ERK和AKT的活性，从而促使IRE1α的激活（图1C）。

如何针对这些机制来打破KRAS抑制剂的耐药呢？ORIN1001作为一种新的IRE1α RNase抑制剂，在临床试验中已经展示出潜力。当与其他针对KRAS途径的药物结合时，它的效果更为显著（图1D）。因此，它可以用于破解癌细胞对KRAS抑制剂的抗药性。然而，该研究也存在一些局限性，例如：这种抗药性是否普遍？在KRAS二次突变情境下，其耐药机制是否会与本研究的机制互相影响？以及这种策略是否适用于其他KRAS抑制剂，例如G12D抑制剂MRTX1133和泛KRAS抑制剂RMC-6236。

总结与展望

过去数十年，癌症靶向治疗已取得巨大的进步，但KRAS相关肿瘤的耐药难题仍待解决。Lv团队对KRAS抑制剂与蛋白稳态网络间的相互作用提供了深入见解。研究发现，KRAS抑制剂的耐药性与内质网传感器IRE1α的活化状态密切相关。在抑制KRAS时，会导致蛋白稳态的紊乱；而KRAS抑制剂产生耐药的细胞中，IRE1α/XBP1的信号途径再度被激活。展望未来，对IRE1α以及其他相关机制的研究或许能为解决KRAS抑制剂耐药性提供关键线索。与此同时，针对KRAS驱动的肿瘤进行个体化治疗也越发受到重视，有望为患者带来更为精准的治疗方法。综上所述，此研究不仅增进了我们对癌症耐药机制的理解，更为未来的靶向治疗方法开辟了新的路径。

责任编辑

齐晓伟   陆军军医大学

唐   亮   华中科技大学协和医院血液病研究所

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00154-6

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第六期以News & Buzz发表的“Decoding the proteostasis network in resistance to KRAS inhibitors” (投稿: 2023-09-11；接收: 2023-10-17；在线刊出: 2023-10-18)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100526

引用格式：Song X., Zhou Z., Westover K. (2023). Decoding the proteostasis network in resistance to KRAS inhibitors. The Innovation. 4(6), 100526.

作者简介

宋欣欣，西南医学中心外科系助理教授。曾在西北大学任研究型助理教授，开展了针对胰腺癌，结直肠癌，乳腺癌的科研项目，主要研究肿瘤细胞死亡机制以及药物耐药机制。这些发现揭示了代谢重编程是克服铁死亡抗性的潜在目标。主要发现发表在Cancer Discovery, Nature Communications, Gastroenterology, Current Biology, Cell Reports等杂志。同行评议期刊论文30+，谷歌学术引用6000+，获西北大学普伦蒂斯友人科研奖（Friends of Prentice Award），以及艾尔莎·U·帕迪基金会（Elsa U. Pardee Foundation）和美国肿瘤协会（American Cancer Society）的资助。

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