胺碘酮的脱碘衍生物决奈达隆临床应用的中国专家建议

指南共识离床医学

2024-08-28

决奈达隆临床应用的中国专家建议

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，随着人口的老龄化，房颤的患病率逐年增加。我国35岁以上居民房颤患病率为0.6%~0.7%。房颤的主要治疗策略是在综合管理基础上，预防血栓栓塞和控制心律失常。其中，恢复并维持窦性心律是房颤管理的重要策略，节律控制有助于改善症状，提高患者的生活质量。房颤的发生和进展与结构重构和电重构相关，即房颤引发房颤。因此，尽早恢复并维持窦性心律可降低房颤负荷，更好地控制房颤症状和提高生活质量，并有助于改善房颤患者的预后。房颤复律后患者维持窦性心律可选择的药物包括胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔、氟卡尼等。针对房颤的抗心律失常药物治疗的选择应根据权衡患者的症状、药物不良反应和患者的意愿，权衡利弊，且应首先考虑治疗的安全性。胺碘酮是经典的Ⅲ类抗心律失常药物，但其心脏外不良反应较多。

决奈达隆（dronedarone）是一种脱碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常作用机制与胺碘酮类似，但不良反应明显减少。2009年，美国食品药品管理局（FDA）正式批准决奈达隆用于治疗房颤/心房扑动（房扑）。决奈达隆在国内应用较晚，相关研究资料有限，临床医师对决奈达隆的认识和用药经验有待提高。为了更加规范地使用决奈达隆，中国生物医学工程学会心律分会组织国内专家汇总决奈达隆的研究证据，并结合国内外房颤相关的指南制定了本专家建议，以为其临床应用提供指导。

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一、决奈达隆的分子结构和药理学特点

二、临床研究证据（表2）

1. 心房颤动（房颤）/心房扑动（房扑）患者维持窦性心律的研究：

决奈达隆在持续性房颤/房扑患者中进行了数项复律后维持窦性心律的疗效研究，包括安慰剂对照和与胺碘酮的比较。一项房颤患者电复律后应用决奈达隆（DAFNE）研究入选了199例电复律成功的持续性房颤患者，分为3个剂量的决奈达隆组和安慰剂组。结果显示，决奈达隆 800 mg/d组房颤复发的中位时间为 60 d（安慰剂组5.3 d），随剂量增加疗效并未增加；随访 6 个月时，决奈达隆 800 mg/d 组 35% 患者维持窦性心律，优于安慰剂组（10%）；因胃肠道不良反应提前停药的受试者在决奈达隆 1 600 mg/d 组和 800 mg/d 组分别为 22.6% 和 3.9%，而药物致 QT 间期延长者仅见于决奈达隆 1 600 mg/d 组，未观察到甲状腺、眼或肺毒性事件。

欧洲在房颤/房扑患者中使用决奈达隆维持窦性心律研究（EURIDIS）和美国-澳大利亚-非洲在房颤/房扑患者中使用决奈达隆维持窦性心律研究（ANDONIS）对象为除永久性房颤以外的房颤和房扑患者，共 1 237 例患者，分为决奈达隆组（400 mg，2 次/d）和安慰剂组。结果显示，与安慰剂组比较房颤或房扑复发中位时间，EURIDIS 研究分别为41d和96 d（P =0.01），ANDONIS 研究分别为59 d和158 d（P =0.002）；复发患者的平均心室率更低。决奈达隆组房颤或房扑中位复发时间是安慰剂组的2.2倍（决奈达隆组与安慰剂组房颤或房扑中位复发时间分别为116 d和53 d），决奈达隆组使房颤或房扑复发率降低25%；复发患者的心室率，决奈达隆组与安慰剂组分别为（103.4±25.9）次/min和（117.1±30.4）次/min。因此，决奈达隆不仅能够有效维持窦性心律，而且可以降低房颤或房扑复发时的心室率。

一项短期、随机、双盲、平行组研究评估决奈达隆与胺碘酮在持续性房颤患者中的疗效和安全性试验（DIONYSOS）对比了胺碘酮和决奈达隆治疗持续性房颤患者的有效性和安全性。504 例未曾应用胺碘酮的患者，随机分入决奈达隆组（400 mg，2次/d，249例）或胺碘酮组（600 mg/d维持 28 d，后200 mg/d，255例）。随访12 个月，决奈达隆组和胺碘酮组主要终点（房颤复发或提前停用研究药物）发生率分别是 75.1% 和 58.8%（P<0.000 1），其中房颤复发分别为 63.5%和42.0%；两组主要安全终点发生率差异无统计学意义，其中决奈达隆组甲状腺、神经、皮肤和眼部事件更少。因此，决奈达隆在降低房颤复发方面不如胺碘酮，但其安全性更好。

决奈达隆对房颤患者心血管事件的影响（ATHENA）研究导管消融亚组的事后分析包括196例（决奈达隆90例，安慰剂106例），结果决奈达隆减少了导管消融术后患者房颤/房扑复发风险（HR=0.65，95%CI 0.42~1.00，P<0.05）和首次复发时间（180 d比561 d）。两组之间首次心血管病住院和全因死亡率差异无统计学意义。

2.阵发性或持续性房颤/房扑患者改善预后的研究：

ATHENA 研究入组4 628 例阵发性或持续性房颤和房扑患者，伴以下标准之一：年龄≥70岁，≥2类降压药物治疗的高血压病、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作、体循环栓塞、左心房内径≥50 mm或左心室射血分数（LVEF）≤40%（后因死亡人数小于预期而增加了年龄≥75岁的人群），其中心力衰竭患者共979 例（21.2%），均为纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 Ⅱ~Ⅲ级。随机分为决奈达隆组（400 mg，2次/d）和安慰剂组，主要终点为首次因心血管病住院或全因死亡。在平均随访21个月后，决奈达隆组和安慰剂组主要终点发生率分别为 31.9% 和 39.4%（HR=0.76，P<0.001）；心血管病病死率下降29%（2.7% 和 3.9%，P=0.03），全因死亡率差异没有统计学意义。主要死因获益来自心律失常导致的死亡率。与安慰剂相比，决奈达隆组心动过缓、QT 间期延长、恶心、腹泻、皮疹和血清肌酸酐升高的发生率较高；而两组甲状腺和肺相关不良事件的发生率差异无统计学意义。

3. 永久性房颤患者的研究：

决奈达隆在房颤患者中控制心室率的有效性和安全性试验（ERATO）评估决奈达隆与安慰剂在标准治疗基础上永久性房颤患者控制心室率的有效性。决奈达隆组 24 h 平均心室率较安慰剂组平均降低 11.7 次/min，决奈达隆组最大运动心率平均降低 24.5次/min，且无运动耐量下降。因此，在β受体阻滞剂、钙拮抗剂和地高辛等治疗基础上，决奈达隆能进一步改善永久性房颤患者的室率控制。然而，在另外一项3 236例高危永久性房颤患者在标准治疗基础上使用决奈达隆的预后研究（PALLAS）终点试验中，与安慰剂比较决奈达隆组心力衰竭、卒中和心血管死亡（主要为心律失常）风险显著增加，该试验因此而提前终止。分析发现该研究中近1/3患者服用地高辛，且血药浓度从0.9 μg/L增加至1.2 μg/L。而洋地黄调查组研究（DIG）提示，地高辛血药浓度超过1.2 μg/L会增加心血管事件死亡，该研究提示决奈达隆不适用于永久性房颤患者的治疗。9 664例房颤患者的荟萃分析显示，决奈达隆增加永久性房颤患者的死亡率和心力衰竭再住院率，而非永久性房颤患者心血管住院减少。因此，不推荐永久性房颤患者使用决奈达隆控制心室率。

4.心力衰竭和冠心病患者的研究：

决奈达隆用于严重心力衰竭患者后增加死亡率研究（ANDROMEDA）纳入627例近期因症状性心力衰竭（NYHAⅡ级占40%，Ⅲ级占57%）和重度左心室收缩功能不全（LVEF≤35%）住院治疗的患者，其中房颤患者240例。该研究因决奈达隆组死亡率明显高于安慰剂组而提前终止。研究发现决奈达隆使严重心力衰竭和左心室功能下降患者的死亡率增加、心力衰竭加重，故不推荐决奈达隆用于中重度心力衰竭和左心室收缩功能严重下降的患者。

ATHENA研究的事后分析，209例 NYHA Ⅱ/Ⅲ级的慢性心力衰竭的患者（LVEF≤40%），决奈达隆组主要终点与安慰剂组没有差别，未增加死亡率，降低心血管病住院和死亡率的趋势与主研究一致。因此，不建议决奈达隆用于NYHA Ⅳ级或不稳定的NYHA Ⅱ、Ⅲ级心力衰竭患者。

ATHENA研究中1 405例（30.4%）合并冠心病的房颤患者中，安慰剂组与决奈达隆组心血管住院及全因死亡风险发生率分别为47%和38%；两组急性冠状动脉综合征事件分别为67例和42例（P=0.04）。同时相比未合并冠心病的患者，其不良反应事件发生率未增加（P=0.38）。

5. 生活质量和卫生经济学研究：

节律控制是影响房颤患者生活质量的重要因素，因此，节律控制可能优于心率控制。一项前瞻性的、开放标签观察应用决奈达隆治疗房颤患者1年的安全性和生活质量（IMPULS）试验显示，342例阵发性或持续性房颤患者经决奈达隆治疗12个月后，患者生活质量较基线提高（16.0±23.5）分。台湾824例阵发性或持续性房颤患者的观察性研究中，决奈达隆治疗6个月后，患者的生活质量得到改善。一项对德国IQVIA数据库（2010—2017年）3 498例首次处方为决奈达隆的患者和17 724例首次处方为其他抗心律失常药物（胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮或索他洛尔）的回顾性分析，发现决奈达隆相较于其他抗心律失常药物可降低房颤患者心肌梗死风险22%，卒中风险下降16%。

基于加拿大、意大利、瑞典和瑞士4个国家的房颤患者分析决奈达隆的成本效益，研究发现，与标准治疗、阳性药物（胺碘酮、索他洛尔、氟卡尼）治疗相比，决奈达隆所需成本均较低。决奈达隆的经济获益在于显著减少了心血管相关住院和全因死亡事件。上述研究提示决奈达隆可提高房颤患者生活质量，降低心血管事件风险，带来成本效益的提升。

三、临床应用建议

1.适应证和禁忌证：

基于上述临床研究证据，结合国内外指南，建议决奈达隆主要用于阵发性或持续性房颤/房扑病史的窦性心律患者，减少房颤/房扑的复发，并可降低再住院风险。具体建议如下。

（1）推荐决奈达隆用于预防阵发性房颤的复发和持续性房颤/房扑患者恢复窦性心律后的维持，患者无严重基础心脏疾病且左心室收缩功能正常，或伴有下列情况

● 射血分数保留的心力衰竭

● 轻度的非病理性左心室肥厚（超声室壁厚度<13 mm）

● 稳定性冠心病

● 瓣膜性心脏病

（2）不建议决奈达隆用于合并LVEF降低心力衰竭的房颤/房扑患者维持窦性心律，也不建议决奈达隆用于长程持续性房颤患者以及永久性房颤患者的心室率控制。

（3）下列情况的患者禁忌：

● 联合应用导致QT间期延长的药物

● 联合应用CYP3A4强抑制剂（维拉帕米和地尔硫䓬慎用）