慢性HBV感染合并代谢相关性脂肪性肝病患者抗病毒治疗对策
慢性HBV感染合并代谢相关性脂肪性肝病患者抗病毒治疗对策
如何给予乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者抗病毒治疗是困扰临床医生的问题。在中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》[1]和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见(2022 年)》[2]中,在提及抗病毒治疗的适应证和界定血清 ALT 水平和 HBV DNA 载量时,都有提及“需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染以及酒精性肝病、NAFLD、药物性肝损伤和自身免疫性肝病等其他肝脏疾病对血清 ALT 的影响”。在真实世界临床实践中,慢性 HBV 感染合并代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(metabolic-dys-function-related fatty liver diseases,MAFLD) 患者很多,如何界定这类人群血清 ALT 水平和 HBV DNA载量是进行抗病毒治疗的阈值、如何选择抗病毒药物或当治疗不完全应答时,如何处理,都需要认真研究。我们综合了国内外研究文献并通过线上会议征求超过 20 名肝病专家的意见,就这些问题提出解决方案,以指导临床处理。
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1 慢性HBV感染合并MAFLD的定义
慢性 HBV 感染是指血清 HBsAg 和(或) HBVDNA 持续阳性 6 个月以上 [1] 。根据我国《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年)更新版》[3] ,MAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,其疾病谱包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎 (non - alcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。MAFLD 不仅可导致肝衰竭和肝脏相关死亡,还与代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)、2 型糖尿病(T2DM)以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病和结直肠肿瘤等高度密切相关。随着肥胖和 MetS 的流行,越来越多的慢性 HBV 感染患者超重/ 肥胖、T2DM 或者 MetS组分而发生 MAFLD。尽管 MAFLD 与代谢功能障碍密切相关,而 MAFLD 的诊断本身为排他性诊断,诊断要点包括存在弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据,并且要排除乙醇(酒精)滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因 [3,4] 。
2 慢性HBV感染合并MAFLD的流行病学
据世界卫生组织报道,全球约有 2. 57 亿 ~ 2. 9亿人口感染 HBV。非洲地区和西太平洋地区占68%。据估计,目前我国人群血清 HBsAg 流行率为5% ~6%。慢性 HBV 感染者约 7000 万例,其中慢性乙型肝炎 (CHB) 患者约为2000 万 ~ 3000 万例 [1] 。MAFLD 已取代 CHB 成为我国第一大慢性肝病和和引起健康查体肝酶异常的首要原因 [3] 。我国 MAFLD 患病人数已经超过 2 亿人,其发病率高居全球第一。随着饮食结构及生活方式的改变,MAFLD 患病率逐年攀升,2018 年为32. 9%, 预期 2030 年我国将有 3. 14 亿 MAFLD患者 [5] 。
与普通人群 MAFLD 患病率相比,在 CHB 患者群体 MAFLD 患病率如何呢? 2021 年,斯坦福大学医学中心 Mindie 教授通过对 54 项研究(累计 28648例)进行系统回顾分析报告,约 1/3CHB 患者合并MAFLD [6] 。来自泰国的研究报道,在 256 例 CHB 患者中,38%合并 NAFL,18% 合并 NASH [7] 。最近,广东池晓玲团队的回顾性研究纳入 1223 例 CHB 患者,合并 MAFLD 的比例为 29%[8] 。上海谢青团队的研究提示,在 1081 例 CHB 患者中合并 MAFLD 占37. 4%,其中,76% 为 NAFL,24% 为 NASH [9] 。显然,在 CHB 患者中 MAFLD 和 NASH 都很常见。并存的慢性 HBV 感染对 MAFLD 发生是否有影响? 是否 CHB 患者较正常人更不易发生脂肪肝? 已知CHB 患者发生脂肪肝主要与代谢因素而并非病毒因素相关,但有临床研究报道认为即使除外代谢因素的影响,现症 HBV 感染仍与脂肪肝的发生呈负相关。HBV 感染可能影响脂代谢。香港中文大学的一项研究报道发现 CHB 患者脂肪肝患病率显著低于对照组,且 MetS 患病率亦显著降低。血清 HBVDNA 载量和基因型以及 HBeAg 水平则与 MAFLD 患病率无关 [10] 。一项纳入 33439 例人群的研究发现,与普通人群 MAFLD 患病率 43. 9% 相比,CHB 人群患病率只有 38. 9%[11] 。来自台湾的 2255 例的前瞻性队列研究显示,在 6 年的随访期间,38. 3% CHB 患者经超声检查确诊存在脂肪肝,而非 CHB 人群则有47. 1%发生脂肪肝,并且低病毒载量的 CHB 患者较高病毒载量患者发生脂肪肝的风险增加 [12] 。HBVDNA 对脂质代谢影响的机制还不明,可能与脂质合成、分解过程及机体对能量摄取的途径不同等有关。慢性肝病的个体更易从脂肪分解而不是糖类代谢中获取能量 [13] 。
另一方面,在 MAFLD 对 CHB 患者抗病毒治疗应答的影响方面, 近些年越来越多的研究认为MAFLD 可 抑 制 HBV DNA 复 制, 并 且 更 易 发 生HBsAg 清除。其中,李婕等回顾性分析 6786 名 CHB患者,发现合并 MAFLD 患者更易发生 HBsAg 清除,其机制可能与肝脏脂肪沉积引发的炎症反应和通过免疫反应机制抑制病毒复制有关 [14] 。也有研究报道,合并 MAFLD 的 CHB 患者抗病毒治疗的完全应答率显著增高 [15] 。CHB 合并 MAFLD 患者更易发生由免疫耐受期向免疫清除期转换。关于 MAFLD 抑制 HBV DNA 复制的作用机制,一方面可能与肝细胞脂肪沉积对 HBV DNA 复制的直接抑制作用;另一方面可能因为脂肪代谢需要的转录因子在 HBV DNA转录过程中也起重要作用,从而竞争性干扰了 HBVDNA 复制。另外,NASH 诱导的免疫细胞激活可能引起内环境和免疫微环境变化,从而对抗病毒治疗起到积极的影响 [15,16] 。但是,MAFLD 和 CHB 在促进肝纤维化进展和 HCC 发病方面的作用则是协同一致的, 会加速肝纤维化进展, 增加 HCC 发生率 [11,13,16,17] 。施军平等完成的肝脂肪变对亚洲 CHB患者临床结局影响的系统评价和荟萃分析表明,肝脂肪变与 HCC 发生呈显著正相关,肝脂肪变会增加CHB 患者罹患 HCC 的风险 [18] 。
3 慢性HBV感染合并MAFLD患者抗病毒治疗的积极意义
MAFLD 合并 CHB 患者应被视为进展期肝病的高危人群,应积极抗病毒治疗 根据 2022 年版《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[2] ,对于肝功能异常的 CHB 患者,血清 HBV DNA 阳性且能排除其他原因者应积极抗病毒治疗。MAFLD 患者经常伴有肝功能异常,故对于 MAFLD 合并 CHB 患者出现肝功能异常原因的判断常给医务工作者带来困扰。对于 MAFLD 合并 CHB 患者肝纤维化进展起主导因素的界定也常是难题。CHB 患者本身就诊率低。有报道认为接受抗病毒治疗的 CHB 患者占整个需要治疗的患者比例约为 10% ~20%。对于适合抗病毒治疗的 CHB 患者,不论年龄是否大于 30 岁,也不论是否有肝酶增高都应及时接受抗病毒治疗。我们认为在扩大抗病毒治疗 CHB 的趋势下,对于MAFLD 合并 CHB 患者也应积极抗病毒治疗。
MAFLD 和 CHB 促进肝硬化发生的作用有共同的分子机制。在肝纤维化进程中,不论是肝酶学标记物、还是强力肝纤维化实验、肝脏弹性成像以及近年发掘的 RNA 生物标记物等,既可以评估 MAFLD引起的肝纤维化,也可以评估 CHB 引起的肝纤维化,且参考值也可以相互对照 [19,20] 。抗病毒治疗可以积极改善肝纤维化进展,从而使对 MAFLD 合并CHB 患者受益。2020 年,来自香港的前瞻性研究入组 330 例血清 ALT 正常、低 HBV DNA 载量(<2000IU/ ml)的 CHB 未进行抗病毒治疗患者,使用超声瞬时弹性成像(transient elastography,TE)评估肝纤维化。结果发现,基线时只有 4. 2% 患者纤维化为 F3/F4,而随访 3 年后,这个比例提升到了 8. 7%,其中重度脂肪肝是这些患者肝纤维化进展的独立危险因素,风险比为 2. 379,提示 CHB 合并 MAFLD 患者即使血清 ALT 水平正常、血清 HBV DNA 载量很低,如果不抗病毒治疗其肝纤维化依旧会进展。有证据表明,MAFLD 合并 CHB 患者进展期肝纤维化比例高,发生 HCC 的时间短,属于肝癌的高危人群。MAFLD和 CHB 在肝脏疾病进展过程中起协同作用,并提高全因死亡率和肝癌发生率。孙剑团队分析一组接受过抗病毒治疗的 CHB 相关 HCC 患者的临床资料,发现这些患者并存 MAFLD 的比例较 CHB 未合并 HCC者高,提示需要高度重视代谢因素在 CHB 相关 HCC进展过程中的作用。因此,在抗病毒治疗的同时积极治疗 MAFLD 及其并存的肥胖和代谢紊乱,对于改善 CHB 合并 MAFLD 患者预后至关重要。参照《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[1,2] ,我们认为即使没有肝酶增高和肝纤维化的依据,对于 30 岁以上的MAFLD 患者,只要血清 HBV DNA 阳性(大于检测值上限)就应考虑抗病毒治疗,有肝硬化和 HCC 家族史的患者可能还要放宽年龄标准。
血清 ALT 升高者积极接受抗病毒治疗对 CHB
合并 MAFLD 患者有益 MAFLD 合并 CHB 患者不必纠结血清 ALT 升高是由于 MAFLD 还是 CHB 引起。对于基层医院来说,肝穿刺活检并非开展抗病毒治疗的必需,而准确区分肝脏炎症的病因是 CHB还是 MAFLD 引起对于病理科医生也较为困难。与ALT 水平相比,纤维化程度和进展风险更为重要。对 MAFLD 患者 ALT 水平研究发现,ALT 升高者纤维化风险高。但是在 ALT 水平正常患者,如果合并MetS 和 T2DM 也是肝纤维化及 HCC 的高危人群,合并代谢因素独立于 ALT 显著加重 CHB 患者肝纤维化发生。前瞻性分析 446 例病理学诊断的 MAFLD患者的资料,随访 8 年发现血清 ALT 水平与肝纤维化程度呈正相关,NASH 患者 ALT 平均值在 87±61IU/ ml,肝纤维化分期在 2 期以上患者占比为 65.2%[26] 。因此,对于 ALT 异常的 CHB 合并 MAFLD患者,很大程度上伴有进展期肝纤维化可能。以后,有望进一步放宽《慢性乙型肝炎防治指南》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中对肝功能水平的要求,即只要 ALT 持续增高就需进行抗病毒治疗,而无需纠结转氨酶的升高是 HBV 感染还是由其他病因,如 MAFLD 引起。
特殊人群 MAFLD 合并 CHB 的处理
随着儿童群体肥胖、代谢紊乱发病率的增加,MAFLD 患病率也随之增高。对 1638 名年龄为 6 ~16 岁儿童/ 青少年研究发现,在血清 ALT 水平>50、25 ~ 50 和≤25IU/ L 的肥胖男生,MAFLD 患病率分别为 93. 6%、75. 8% 和 37. 9%; 在 肥 胖 女 生 分 别 为 81. 6%、67. 9%和 20. 6%,提示 MAFLD 是肥胖儿童 ALT 增高的重要原因,而且相当比例的 MAFLD 儿童血清ALT 水平在目前公认的正常范围内。如今对儿童CHB 患者抗病毒治疗的获益已高于成年人。因此,对于年龄<30 岁的 CHB 合并 MAFLD 人群,如果HBV DNA 阳性,即使 ALT 是在正常范围内也应积极抗病毒治疗,特别是 ALT 处于正常值范围的上四分之一像限或有肝脏弹性值增高时。在 533 例 CHB合并 MAFLD 患者,使用肝纤维化-4 指数(fibrosis-4)评估纤维化程度,发现 CHB 合并 MAFLD 患者较单纯 CHB 患者进展期纤维化比例更高(3. 6% 对2. 6%)。多因素回归分析显示 T2DM 是进展期肝纤维化的独立危险因素(比值比为 7. 5)。因此,对于CHB 合并 MAFLD 患者,如果合并糖尿病就更应积极治疗。在 3841 例年龄>18 岁、体质指数(body mass index,BMI)≥25 kg/ m 2 并排除大量饮酒患者,通过脂肪肝指数≥60 诊断脂肪肝,FIB-4≥1. 67 定义为进展期纤维化中高风险,FIB-4≥2. 67 定义为进展期纤维化高风险,结果发现,糖尿病显著增加进展期肝纤维化中高风险的人群比例,而高风险人群的比例接近 2 倍,提示如果合并肥胖或者超重或合并糖尿病,CHB 合并 MAFLD 患者就需要积极抗病毒治疗并处理并存的代谢性疾病。
4 MAFLD更名对CHB合并脂肪肝研究的影响
2020 年,由 22 个国家 30 余名专家组成的国际专家组发布的有关 MAFLD 新定义的国际专家共识声明,提出全面又简便的 MAFLD 诊断标准,该标准与饮酒量无关,可应用于任何临床情境。新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生化标志物检查提示存在脂肪肝,同时又满足以下三项条件之 一: 超重/肥胖、T2DM和代谢功能障 碍[4] 。MAFLD 新命名的提出,对超重,2 型糖尿病、代谢功能障碍这些临床指标作为诊断和评估肝病疗效的重要参考,使临床医生拓展了影响肝脏疾病进展的因素,并将体质量超重、IR、代谢心血管危险因素、超敏感 C 反应蛋白的检查和评估列入慢性肝病和 HCC的病因诊断及治疗监测的重要指标。同年,亚太地区肝脏病学研究协会发布《代谢相关脂肪性肝病诊疗指南》,对 MAFLD 新定义后的诊疗部分的指导意见提出,肝纤维化是慢性肝病进展及死亡的重要决定因素,对于 CHB 合并 MAFLD 患者,抗病毒治疗可以明确延缓肝纤维化进展。因此,对于这类患者抗病毒治疗有重要的临床意义。
在 2023 年 6 月,美国、欧洲和拉丁美洲肝病学会联合发布“脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识”。脂肪性肝病 (steatotic liver disease,SLD) 作为一个概括性术语包括各种病因导致的脂肪性肝病,对于影像学发现的脂肪肝或组织学证实的显著肝细胞脂肪变性,如果合并 MetS 的 5 项组分之一就可诊断为代谢相关 SLD (MASLD)。MASLD 可与其他原因肝病并存。该共识可对脂肪性肝病以及与代谢因素相关脂肪性肝病进行确定性诊断并进行分类。所采取的阳性诊断标准更有助于脂肪肝合并其他慢性肝病,如 HBV 感染的诊断和评估。作为我国惟一全程参加 MAFLD 更名 MAFLD 和 MASLD 的专家,范建高倡议将英文术语 MAFLD 和 MASLD 统统翻译为" 代谢相关脂肪性肝病",并认为既往有关MAFLD 及其与 CHB 关联的临床流行病学研究可以类推到代谢相关脂肪性肝病。临床上,在脂肪肝合并 CHB 患者,对于代谢心血管危险因素的评估将有助于明确 MAFLD/ MASLD 合并 CHB 的诊断。在这类患者,若出现肝炎活动或者纤维化进展,可根据代谢危险因素的数目变化以及 HBV DNA 水平的变化等进行病因推断分析,兼顾治疗代谢心血管危险因素和 HBV 感染是治疗 CHB 合并脂肪肝的重要措施,从而阻止慢性肝病进展并降低动脉硬化性心脑血管疾病等肝外合并症的发生风险,最大程度地延长患者的生命和改善生活质量。
引用：杨蕊旭,齐明华.慢性HBV感染合并代谢相关性脂肪性肝病患者抗病毒治疗对策[J].实用肝脏病杂志,2023,26(6):773-776.
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