重症酒精性肝炎的治疗
重症酒精性肝炎的治疗
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)的亚洲总体患病率从2000－2010年的3.82%显著增加到2011－2020年的6.62%[1]，占全球肝硬化相关死亡人数的47.9%[2]。ALD可分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化5种临床分型。
重症酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis，SAH)是在AH基础上出现肝功能衰竭表现的一种进展性疾病，是ALD最严重的一种，Maddrey判别函数≥32分或终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分>20分[3]，与多器官功能衰竭风险相关，28d死亡率为20%~50%[4,5]。SAH的特征是出现黄疸、乏力、厌食、肝肿大和全身性炎症反应综合征，其发病机制复杂，包括促炎反应失衡、氧化应激、胆汁淤积毒素累积相关的肝脂肪变性、肠道菌群失调、遗传易感性等。此外，饮酒的量和持续时间、女性、肥胖和特定的遗传多态性[如patatin类磷脂酶结构域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3)、膜结合O酰基转移酶7(membrane-bound O-acyltransferase domain containing 7，MBOAT7)和跨膜蛋白6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2)基因等]也是AH进展的危险因素[6]。
SAH的短期死亡率高，尽管医学取得了飞速的进步，SAH患者的生存率并没有显著提高。在疾病早期，AH的诊断只能依靠肝脏的组织学活检，这可能是患者未能早期诊断及治疗的原因之一。一旦进展到SAH，治疗手段及效果都是有限的。据估计，未来几十年，酒精消费和ALD发病率将继续增加，这与我们面临的心理社会问题密不可分，医疗系统将面对SAH患者治疗需求的巨大压力。本文围绕SAH的危险因素、发病机制，对SAH的治疗进展及其疗效进行综述。
1 戒酒
戒酒是所有ALD患者康复的关键。一项前瞻性研究发现，在存活6个月的SAH患者中，饮酒与死亡率相关，酒精对死亡率呈剂量效应，在任何水平上，戒酒后复饮都会导致死亡风险增加[7,8]，但有相关文献报道现实中患者的再饮率很高。肝病患者的尿液乙基葡萄糖醛酸苷和血液人磷脂酰乙醇可用于监测酒精摄入情况，但实际应用不足50%[9]。
大约25%的酒精使用障碍(alcohol use disorder，AUD)患者会发展为AH[10]，建议SAH患者常规接受AUD筛查。AUD的治疗包括心理社会、行为和药物治疗，心理社会和行为疗法包括12步促进疗法、简短干预、认知行为疗法和动机增强疗法[11]。超过一半的AUD住院患者有酒精戒断症状[12]，在认知状态允许的情况下，AUD治疗应与酒精戒断管理同时进行，苯二氮
2 营养支持
慢性饮酒背景下的营养不良可能会导致肝脏损伤，营养不良在SAH患者中很常见。一项多中心研究表明，肠内营养在降低28d死亡率方面与糖皮质激素(GC)相当，在降低长期死亡率方面更有效[15]。在一项应用GC治疗SAH患者的随机试验中，136例患者被随机分为强化肠内营养组与常规营养组(对照组)，两组患者6个月感染率、累积死亡率没有显著差异，同时发现较低的热量摄入[<21.5kcal/(kg·d)]与较高的死亡率相关[16]。应鼓励所有SAH患者尽早达到营养目标，但由于强化肠内营养很难实施且不能提高生存率，是否应用鼻胃管提供肠内营养是一个有争议的话题。
3 抗炎治疗
3.1 糖皮质激素
目前，GC仍是SAH的一线治疗方法，泼尼松治疗SAH的历史已超过40年[17]。GC与细胞质中的受体结合，其受体随后转移到细胞核，并与GC响应基因启动子区GC响应元件结合，启动某些抗炎基因的表达。GC还可以间接抑制一些相关转录因子(如核因子κB)的活性，进而下调炎症基因的表达[18]。
在一项对2 111例SAH患者的荟萃分析中，与安慰剂或己酮可可碱相比，使用GC可降低治疗后28d内的死亡风险[19]。杨君等[20]对治疗SAH效果进行的荟萃分析同样发现，与对照组比，GC可降低SAH患者的短期死亡率。一项回顾性国际多中心队列研究中，GC的使用与SAH患者30d生存率增加有关，可将30d死亡率降低41%，但与90d或180d生存率无关，且GC的使用类型与生存获益无关[21]。
感染是GC治疗需要面对的重要问题，研究发现，在接受GC治疗的亚组中，32%的患者出现感染，在抗生素治疗后立即使用激素或激素与抗生素一起使用后，7.3%的患者出现感染[22]。另一项回顾性研究中，139例SAH患者中117例(84.2%)患者在90d内至少经历了一次感染，其中肺炎最常见，革兰氏阴性杆菌是主要病原体，20例(14.4%)患者发生侵袭性真菌感染[23]。激素的使用与感染风险增加相关，建议使用激素治疗的SAH患者预防性使用抗生素，对激素治疗无应答患者应中断GC治疗。
里尔评分用于评估SAH患者对激素治疗的疗效，通常在使用激素第7天进行评分(LM7)计算。近期研究发现，与LM7相比，90.3%的患者能被第4天里尔评分正确识别，LM4可代替LM7预测SAH患者对激素治疗的反应以及28d死亡率[22]。使用LM4，可节省3d的评估时间，减少对激素无反应的SAH患者使用激素不良风险。
选择激素的适宜人群同样重要，已有研究证明在SAH患者中，MELD评分在25~39分的患者激素治疗获益最大，MELD评分>51分的患者没有发现获益[21]，这说明病情更严重的患者不适合使用激素。
GC仅对部分SAH患者有效，且仅能提高短期生存率。为减少感染风险，建议筛选适宜使用激素的SAH患者，及时评估激素疗效，酌情预防性使用抗生素。目前临床迫切需要除激素以外的其他新的治疗SAH方案。
3.2 其他
白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂阿那白滞素可进行短期抗炎干预，以打破促炎性级联激活的恶性循环。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有血管扩张和抗炎特性；长期补充锌营养素，可改善肠屏障功能。一项随机对照试验中，联合使用阿那白滞素、锌和己酮可可碱治疗的受试者180d的存活率比单独使用GC治疗组高(67.9% vs.56%，HR＝0.69，P＝0.300 1)，但差异无统计学意义[24]。
细胞外肿瘤坏死因子α(TNF-α)、细胞内氧化或内质网应激可以激活凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)，启动p38/JNK通路，导致细胞凋亡和纤维化[25]。因此，抑制ASK1被认为是治疗SAH的一个靶点。selonsertib是ASK1的选择性抑制剂，但尚无明确证据证明其对SAH治疗有益。
一种泛半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂埃米卡桑已被证明对炎症状态，尤其是脓毒症有效，但是因为不良的药代动力学和血药浓度过高，对该药的临床试验研究已经终止[26]。
体外肝脏辅助设备(extracorporeal cellular therapy，ELAD)使用肝母细胞瘤C3A细胞产物提供细胞治疗，该细胞产物含多种具有抗炎特性的蛋白质，可以增加IL-1受体拮抗剂活性的表达。在最近发表的一项研究中，对203例患者进行了ELAD的随机对照试验，结果显示ELAD组和对照组在第28天和第91天的存活率相似，分别为76%和80.4%，59.4%和61.7%，各组之间差异无统计学意义[27]。
4 抗氧化治疗
4.1 N-乙酰半胱氨酸(NAC)
NAC是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，通过促进细胞内谷胱甘肽的生物合成而减少氧化损伤。在174例患者的随机临床试验中，NAC联合GC与单用GC相比，死亡率在1个月时显著降低(8% vs.24%，P＝0.006)，但在3个月(22% vs.34%，P＝0.06)或6个月(27% vs.38%，P＝0.07)时死亡率并无明显改善[28]。一项回顾性分析显示，NAC和泼尼松联合治疗SAH并没有表现出比单独泼尼松治疗更好的疗效[29]。
4.2 美他多辛(metadoxine，MTD)
MTD是一种抗氧化剂，参与谷胱甘肽的合成并抑制肝脏脂肪变性。一项随机对照试验中，泼尼松治疗中添加MTD改善了SAH患者3个月(68.6% vs.20%，P＝0.000 1)和6个月(48.6% vs.20%，P＝0.003)的生存率，这可能是由于MTD有助于戒酒的原因，接受MTD治疗的患者比未接受MTD的患者保持了更高的戒酒率(74.5% vs.59.4%，P＝0.02)[30]。
4.3 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)
乙醇代谢导致活性氧的积累，缺氧、细菌易位和促炎细胞因子的释放会加剧活性氧的积聚。几种抗氧化酶系统可以清除自由基以减轻细胞损伤，其中最丰富的是谷胱甘肽[31]。SAM是主要的生物甲基供体，也是谷胱甘肽的前体，对抗氧化途径至关重要。Tkachenko等[32]发现，根据里尔评分，激素与SAM联合治疗组较激素单药组7d应答率显著升高(95% vs.65%，P＝0.044)、肝肾综合征发生率低(0 vs.20%，P＝0.035)，28d生存率高(0 vs.10%，P＝0.151)，但差异无统计学意义。
5 促进肝细胞再生治疗
5.1 白细胞介素-22(IL-22)
IL-22的功能主要通过与IL-22受体1和白细胞介素-10(IL-10)受体2的异二聚体受体结合激活JAK1/TYK2/STAT3通路来诱导肝细胞中基因的转录，这些基因在促进急性期反应、肝细胞存活、肝再生、脂质代谢和抗菌反应方面起着重要作用[33]。一项针对极少数患者的初步试验研究显示，IL-22治疗可改善SAH患者的里尔和MELD评分，减轻炎症，增加肝脏再生[34]。但仍然需要对IL-22进行随机对照多中心试验，以测试IL-22对SAH的疗效。
5.2 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
G-CSF是一种糖蛋白，可刺激骨髓产生中性粒细胞和干细胞(CD34+)并将其释放到血液中。近期一项荟萃分析发现，G-CSF治疗可改善亚洲SAH患者的预后，使用G-CSF的患者与未接受该治疗的对照组相比，死亡风险降低(OR＝0.15，95%CI：0.08~0.28，P<0.001)[35]。然而，亚洲和欧洲的研究结果相矛盾，这些差异是否可以用种族差异或患者选择和疾病严重程度的差异来解释尚不清楚。Shasthry等[36]在一组32例GC无应答患者的研究中发现，与安慰剂相比，G-CSF给药降低了MDF和MELD评分，降低了死亡率。另一项随机对照试验也证明，G-CSF联合激素治疗SAH可促进肝再生，改善中性粒细胞功能，从而改善临床预后，但研究样本量较小。尽管目前观察到G-CSF对生存率的总体积极影响，但尚需要进一步进行更大规模、前瞻性、多中心、精心设计的研究，以明确G-CSF在SAH患者中的治疗作用[37]。
6 调节肠道微生物治疗
在肠道，病原菌的过度生长会改变胆汁酸组成、肠内代谢物和肠肝循环，由此产生的免疫失调增加了宿主感染风险，引起持续肝损伤[38,39]。病原菌消化摄入的酒精，增加肠腔中乙醛浓度，破坏黏膜屏障，活菌及其产物易位到门静脉循环，诱导和促进肝脏炎症，并导致肝细胞死亡和纤维化。
饮食是调节肠道微生物群最简单、最有效的方法之一，因为微生物群落和肠道代谢组会随着饮食的变化而迅速变化。不饱和膳食脂肪和酒精摄入会加重肝脏脂肪变性和炎症[38]。戒酒、恢复肠道饱和脂肪酸水平的方法可能会减少SAH的肝损伤。
代谢组学分析研究证明在接受乙醇喂养的小鼠和AH患者中，肠道色氨酸代谢物(如吲哚-3乙酸)减少，补充吲哚-3乙酸可诱导肠上皮细胞中的IL-22靶基因再生胰岛衍生蛋白3γ(REG3G)表达，减少细菌易位，并改善小鼠的肝脏病变[40]。
益生菌通过产生抗菌肽抑制病原菌与上皮结合、生长和侵袭，降低肠道黏膜渗透性、保护肠道黏膜屏障完整性，也可调节免疫系统、抑制促炎细胞因子如TNF-α的释放[41]。研究证实益生菌降低谷草转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶和总胆红素水平[42]，说明其可直接或间接改善肝功能。某些益生菌，如鼠李糖乳杆菌[41]，可用于减少酒精摄入量。
Philips等[43]的研究表明，与对照组相比，粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)可使激素无应答的SAH患者的1年生存率提高54.2%。在SAH患者中，变形杆菌的丰度相对较高，放线菌的丰度较低，FMT治疗后1年，变形杆菌减少，放线菌增加。临床试验发现，FMT是安全的，提高了SAH患者的中短期生存率，并改善了临床严重程度评分[44]。FMT降低了SAH疾病严重程度，减少甚至治愈了肝病并发症[44]。
近期研究发现，AH患者溶胞素阳性粪肠球菌的存在与肝脏疾病的严重程度和死亡率相关[45]。应用靶向溶胞素阳性粪肠球菌的噬菌体灌胃的小鼠在慢性乙醇喂养后，肝损伤、脂肪变性和炎症均减轻，表明噬菌体特异性靶向溶胞素阳性的粪肠球菌，减少了粪肠球菌的数量，但研究尚无在人群中的相关报道[45]。
综上，除激素以外，饮食、益生菌和粪便微生物移植、靶向肠道细菌这些方法可能会增加SAH的治疗选择。
7 肝移植
对于药物治疗无效的SAH患者，早期肝移植对其存活率具有重要的意义。大多数移植中心要求在移植前戒酒6个月，即所谓的"6个月规则"，但大多数SAH患者在满足"6个月规则"之前死亡。2018年美国胃肠病学会酒精性肝病临床指南指出，戒酒的时间不是肝移植术前评估的唯一基础，还应考虑其他因素。最近的一项前瞻性对照研究显示，早期移植组(戒酒未达6个月)和标准移植组(移植前戒酒6个月)移植后2年存活率相似，早期移植组为89.7%，标准移植组为88.2%[46]。同样，在对147例SAH患者进行早期肝移植的回顾性分析中，患者1年存活率94%，3年存活率84%，与其他接受肝移植的患者相似[47]。一项意大利多中心研究显示，早期肝移植的SAH患者的6个月、12个月和24个月的生存率显著高于拒绝接受肝移植的药物治疗无效SAH患者，也明显高于仅接受药物治疗的SAH患者[48]。虽然早期肝移植能提高SAH患者的生存率，但应该重视术后复饮问题，及时发现并给予有效干预。
8 小结
SAH患者病死率极高，现有的治疗方案尚无令人满意的疗效，寻找新的有效治疗方法的需求日益增长。目前，GC仍是SAH一线治疗手段，但其适宜人群及短期疗效有限，尚不是理想的治疗方法。早期肝移植可改善长期生存率，也是激素无应答患者最有希望的治疗，但由于其价格昂贵、肝源供体短缺等原因，仍无法广泛应用。G-CSF、FMT、SAM联合激素治疗可能有改善长期预后的效果，尚需要大样本多中心研究。抑制肝脏炎症、预防感染、肠道微生态调节及促进肝脏再生也是治疗的关键目标。SAH长期生存率的预防措施之一是戒酒，因此，也迫切需要对预防和监测戒酒后复饮的策略进行更多的研究。
引用: 张冬, 韩嫒萍, 张传臻, 等. 重症酒精性肝炎治疗进展 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(2) : 18-24.