抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识 2024

抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识

贝达喹啉(bedaquiline)、德拉马尼(delamanid)、氯法齐明(clofazimine)及氟喹诺酮类(fluoroquinolones)药物,如莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)等对于提高耐药结核病的全球治愈率至关重要。然而,这些药物均有可能导致心电图(ECG)的QTc间期延长,如果不及时处理,可能会导致出现威胁患者生命的心律失常,需要临床医师予以关注。目前,我国尚无相应的指导性文件。

为规范临床医师对抗结核药物所致QTc间期延长的临床监测和管理,中国防痨协会、《中国防痨杂志》编辑委员会、首都医科大学附属北京胸科医院联合组织专家,结合国内外公开发表的研究数据和参与专家的应用经验,共同拟定《抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识》(简称《共识》)。《共识》概述了抗结核药物所致QTc间期延长的预防、发现、处理等内容,旨在为规范临床医师监测和管理抗结核药物所致的QTc间期延长提供参考。

第一部分 QTc间期延长的意义及危险因素

一、QTc间期基本概念

ECG是利用心电图机从体表记录心脏每一心动周期所产生电活动变化的曲线图形。图1显示了一个心电生理周期,包括PR间期(含P波和PR段)、QT间期(含QRS波、ST段、T波)和U波[1]。

图1

图1   心脏周期或一次心跳的电生理循环图

QTcF校正公式为

二、QTc间期正常值

QTc间期正常值为男性≤450ms,女性≤470ms。QTc间期具有昼夜变化的生理特征,在早晨QTc间期显著增加,并连续下降到基线水平,同一天不同时间的监测值差异最大可达75ms,建议每天选择大致相同的时间点进行ECG的QTc间期监测[5]。考虑到QTc间期的性质,与基线QTc相比,从基线增加60ms可能不是QTc间期延长的可靠依据。然而,增加60ms可能意味着需要更密切的随访监测,建议在不同日期的同一时间点复查。

三、QTc间期延长的临床意义

四、导致QTc间期延长的影响因素

影响心脏离子通道的药物可导致QTc间期延长。药物诱导的QTc间期延长通常限于约50ms,相当于发生TdP心脏死亡风险增加约30%[16]。最常见的可导致发生TdP风险的药物为抗生素(34.1%)、质子泵抑制剂(15.0%)、抗抑郁药(12.0%)和抗真菌药(10.2%)[17]。患者因合并有基础疾病,或合并其他病原体感染,或治疗抗结核药物所致的不良反应时,在抗结核治疗的同时可能需使用其他可引起QTc间期延长的药物;同时,HIV感染者由于免疫功能低下,容易合并细菌、真菌等感染,结核分枝杆菌是HIV感染者最常见的机会性感染之一,抗HIV及治疗机会性感染药物可能会导致QTc间期延长。可能导致QT间期延长的药物见表2。

推荐意见:

推荐在治疗前、方案制定时,分别对以上先天性和获得性QTc间期延长的所有危险因素进行系统收集和汇总,对于同时存在多个影响QTc间期延长危险因素的患者,或者需同时使用导致QTc间期延长的抗结核药物和其他可引起QTc间期延长的药物时,需密切关注QTc间期延长加重的问题。(证据等级1A)

第二部分 导致QTc间期延长的抗结核药物

一、氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物的使用与QTc间期延长相关,能导致TdP,从而危及患者生命,但当未与其他可导致QTc间期延长的药物合并使用时,总体发生TdP的风险很小,与其他可导致QTc间期延长的药物,如氯法齐明、贝达喹啉合用时可增加TdP发生的风险[18-19,33]。常用于治疗耐药结核病的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星和左氧氟沙星,不同种类的氟喹诺酮类药物对QTc间期延长的作用存在一定差异,左氧氟沙星对此作用相对较轻,被认为是需联合使用贝达喹啉治疗的耐多药结核病患者的首选[20]。现有的研究数据显示,莫西沙星导致QTc间期延长风险最大,且与使用时间及使用剂量呈正比。QTc间期>500ms者(经重复监测ECG证实)应考虑慎用或禁用莫西沙星[21]。

推荐意见:

当耐药结核病或敏感结核病需要使用氟喹诺酮类药物时,对于需同时联合使用其他影响QTc间期的药物的患者,推荐优先选择左氧氟沙星。(证据等级1A)

二、氯法齐明

氯法齐明在WHO发布的耐药结核病治疗指南中被列为B组药物之一[34]。氯法齐明对QTc间期延长的相关研究资料较少,虽然证据有限且有争议,但氯法齐明已被描述为可延长QTc间期10~20ms的抗结核药物[16,35]。氯法齐明与贝达喹啉、德拉马尼、莫西沙星和克拉霉素等延长QTc间期的药物同时使用时,应密切监测ECG的变化,尤其是儿童。氯法齐明的使用剂量与QTc间期延长的发生密切相关,建议在无特殊要求的情况下优先选择每日一次,每次100mg的使用剂量,尤其在合并使用其他影响QTc间期药物的方案中,需控制氯法齐明的用量。在因体质量或血药浓度等原因需要增加剂量的情况下,需严密监测ECG。

推荐意见:

耐药结核病尤其是短程耐药方案均推荐使用氯法齐明,在合并使用其他影响QTc间期药物的方案中,需控制氯法齐明的用量。(证据等级2A)

三、贝达喹啉

推荐意见:

耐药结核病,尤其是采用短程耐药方案治疗均优先推荐贝达喹啉,尽量不将贝达喹啉与其他可能影响QTc间期的药物同时使用,如需使用则需控制其他药物用量并严密监测ECG和电解质。(证据等级1A)

四、德拉马尼

推荐意见:

使用德拉马尼期间,需监测ECG、血清电解质、白蛋白水平;经权衡获益和风险后,如需同时使用贝达喹啉和德拉马尼,需严密监测ECG和心肌酶等指标;如德拉马尼与氟喹诺酮类药物联合使用时,尽量不推荐使用莫西沙星,且需增加ECG的监测频率。(证据等级1A)

五、可间接导致QTc间期延长的其他抗结核药物

乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和对氨基水杨酸可能导致甲状腺功能减退症,这是QTc间期延长的危险因素。此外,所有注射剂都可能因导致的甲状腺功能减退症、低钾血症和(或)肾功能不全增加QTc间期延长的风险[26,39]。

推荐意见:

乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和对氨基水杨酸同时使用需监测甲状腺功能和ECG。(证据等级1B)

第三部分 使用可导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者治疗管理策略

大多数QTc间期延长(主要风险指标)的患者可无临床症状,仅在ECG上表现出来。在多项研究中,TdP的风险可能与使用特定药物无关,但与患者同时合并危险因素的累积数量有关。

一、治疗前筛查

1.全面记录临床病史:(1)根据上述可导致QTc间期延长的危险因素(表1),全面筛查和记录患者具备的相关危险因素。(2)记录所有使用的药物中可导致QTc间期延长的药物名称、用法、用量:包括抗结核药物、抗逆转录病毒药物、抗生素、辅助药物和其他药物(如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂)等。使用≥3种可延长QTc间期的药物应被视为高风险[40]。

2.基线补充检查:进行基线ECG检查,以识别先天性长QT间期综合征或其他QTc间期延长的原因。

3.血液检查:电解质(包括钾、钙和镁)、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、全血细胞计数、HIV检测、甲状腺功能和促甲状腺激素检测。

根据目前证据,对拟服用可能导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者进行基线评估及相应的管理措施见图2。(证据等级1A)

图2

图2   使用可导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者基线评估及相应管理措施

注 使用延长QTc的药物时,血钾浓度应至少在4mmol/L

二、治疗前QTc间期延长的管理[1]

三、治疗开始后的监测和随访[1,42]

1.临床评估(所有患者每次访视均需进行):

(1)患者应及时报告任何新的症状,包括胸闷、心悸、晕厥等症状;

(2)评估新出现的可能引起QTc间期延长的风险因素:①可能导致低钾血症的临床变化,如严重胃肠炎、有无使用利尿剂、患者体质量指数是否下降;②检查可能延长QTc间期的所有新开始使用的药物(如伴随用药)。(证据等级1B)

2.补充检查:

(1)定期监测,包括频繁监测血钾水平;

(2)ECG:使用贝达喹啉或德拉马尼的患者,或使用≥3种延长QTc间期的药物,或具有≥3种危险因素的患者,应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测,这些建议可能会根据未来的证据进行修改。(证据等级1B)

四、治疗期间QTc间期延长的管理(表3)[1]

1.正常QTc间期的管理:

治疗期间,男性QTc间期≤450ms,女性≤470ms为正常,继续采用原方案治疗,使用贝达喹啉和(或)德拉马尼的患者,或使用≥3种延长QTc间期的药物,或具有≥3种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测,贝达喹啉和(或)德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECG。

2.男性QTc间期轻度延长的管理:

男性患者QTc间期在450~469ms之间或较基线增幅<30ms视为轻度延长,继续采用原方案治疗,使用贝达喹啉和(或)德拉马尼的患者,或使用≥3种延长QTc间期的药物,或具有≥3种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测,6个月治疗期延长的患者仍需每月监测ECG;使用贝达喹啉和(或)德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECG。

3.QTc间期中度延长的管理:

QTc间期在470~499ms或30ms<较基线增幅<60ms视为中度延长;处理如下:(1)若无心脏临床症状(胸痛、心悸、眩晕、晕厥),则继续采用原方案治疗,1周后重复监测ECG;(2)若出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状,则中止潜在可引起QTc间期延长的药物治疗,1周内重复监测ECG;同时排除其他延长QTc间期的影响因素(药物、电解质紊乱、甲状腺功能降低),并给予适当的处理措施。

4.QTc间期重度延长的管理:

推荐意见:

制定方案中包含影响QTc间期药物的方案前需系统评估各种因素叠加后的风险,治疗过程中应按照由密到疏的监测密度随访ECG和电解质,对于出现心脏症状或ECG显示QTc间期延长者,经专家针对严重程度和与药物相关性讨论后决定方案的调整,如对可能影响QTc间期药物的继续使用、减量、停药、再次使用等。(证据等级1B)

第四部分 总结

QTc间期延长与TdP或心源性猝死之间的关系复杂且不明确。在耐药结核病患者中使用延长QTc间期的药物很常见,应该引起临床医生的关注。建议对使用可致心脏QTc间期延长药物的患者,特别是含新药贝达喹啉和德拉马尼,以及使用≥3种延长QTc间期的药物,或具有≥3种危险因素的患者进行严格的ECG监测。耐药结核病患者很少报告严重的药物相关心脏不良事件,并且主要与其他相关危险因素有关,多种危险因素并存在心律失常的发展中可能比单独使用QTc间期延长药物更需要关注。

引用:中国防痨协会, 《中国防痨杂志》编辑委员会, 首都医科大学附属北京胸科医院. 抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识. 中国防痨杂志, 2024, 46(1): 8-17. Doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20230271