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世卫组织重磅建议：HPV疫苗只打一针也高度有效！可靠保护10年不减

梅斯医学 2023-10-05

The following article is from 医学新视点 Author 医学新视点

宫颈癌是女性健康的一大杀手。世界卫生组织（WHO）报告数据指出，即便在宫颈标本细胞学检查结果正常的成年女性中，人乳头瘤病毒（HPV）感染率（所有亚型）也高达12%。HPV疫苗是预防宫颈癌的有效手段，WHO《加速消除宫颈癌全球战略》建议，全球90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。然而，目前适龄女性的疫苗接种进展缓慢。
尽管HPV疫苗最初获批的免疫程序为三针，但近年来一些大型研究显示一针HPV疫苗也具有高水平保护效果，而简化接种方案有望提高疫苗的覆盖率。

2022年4月，WHO免疫战略咨询专家组（SAGE）召开相关评估会议后指出，单剂次HPV疫苗可提供可靠保护作用，与2剂或3剂接种方案效果相当，可作为9-20岁年轻女性的HPV疫苗接种方案之一。2022年12月末，基于SAGE建议，WHO正式更新立场文件指出：单剂次HPV疫苗可以提供与两剂方案相当的持久保护。

WHO当前建议：

  • 9岁~20岁女孩接种1剂或2剂HPV疫苗，其中9~14岁女孩是疫苗接种的主要目标人群；

  • 21岁及以上女性接种2剂，接种间隔为6个月；

  • 免疫功能低下者（包括HIV感染者）应至少接种2剂，在可行的情况下需接种3剂；

  • 建议男孩和年龄更大的女性也接种HPV疫苗。


与此同时，值得关注的是，2022年10月以来，由WHO、英国惠康基金会（Wellcome Trust）、比尔及梅琳达·盖茨基金会（The Bill & Melinda Gates Foundation）、美国国家癌症研究所（NIH）等权威机构支持的多项研究陆续更新发表重要成果，为一针HPV疫苗的有效性增添了强有力的支持。让我们一起来看一看“一剂方案”背后的最新证据。

Vaccine：HPV疫苗保护水平维持10年，

一针足以中和病毒


这项发表于《疫苗》（Vaccine）的研究由WHO下属国际癌症研究机构（IARC）领衔，在印度9个中心开展。2021年发表于《柳叶刀-肿瘤学》的论文已表明，针对HPV主要亚型持续感染，一针4价HPV疫苗的10年有效性近96%！此次分析则进一步评估了一针疫苗在接种10年后的抗体水平。

截图来源：Vaccine

这项随机试验在2009年9月~2010年4月期间招募10-18岁未婚女性，原计划比较两针和三针4价HPV疫苗的效果，因受到当地意外事件的影响，最终共有4348人接种三针（分别在第1天、第60天和第180天或之后），4980人接种两针（第1天和第180天或之后），4950人接种一针。

尽管一针疫苗所诱导的抗体水平远低于两针或三针疫苗所诱导的抗体水平，但都显著高于未接种人群的抗体水平。更重要的是，一针疫苗的保护效果并未受到影响，因为抗体水平仍然足以中和病毒。

此外，对于HPV 6/11/16/18这所有四种亚型，一针疫苗接所诱导的抗体水平在接种后10年仍然很高，自接种后18个月后就保持稳定，且数据趋势表明在第15-20年的抗体水平仍然不太可能降低。

▲未接种人群（橙色虚线）、接种一针HPV疫苗（蓝线）和三针HPV疫苗（绿线）人群体内针对HPV 6/11/16/18的抗体水平（图片来源：参考资料[3]）

《柳叶刀-全球健康》两篇论文：

一针HPV可能对年轻女孩有充分保护


《柳叶刀-全球健康》（The Lancet Global Health）同期发表随机对照试验（名为DoRIS）的两项成果，分别分析了一针HPV疫苗与两针/三针的效果对比，及其与既往一针研究的数据对比。

DoRIS是一项开放标签、随机、3期、非劣效性试验，招募了来自坦桑尼亚的9-14岁健康女孩。在2017年2月23日~2018年1月6日期间，共930名符合入组条件的女孩随机分组接受一针、两针或三针HPV疫苗（2价疫苗Cervarix或9价疫苗Gardasil），每组各155人。实际共922人在规定的窗口内接受了所有计划剂量。99%（918人）的受试者完成24个月的随访。

截图来源：The Lancet Global Health

第一篇论文中，按随机分组情况分析数据显示：一针2价或9价HPV疫苗都诱导了长达24个月的强烈免疫反应。

从抗体水平达峰和稳定情况来看：
  • 抗体检测数据显示，两种疫苗都在第一针后就诱导了抗体反应，在第二、三针后抗体反应进一步增强。
  • 接种一针的情况下，抗体水平在1个月时达到峰值，从第7个月开始趋于平稳，并在24个月时仍保持稳定；
  • 接种两针和三针的情况下，抗体水平在7个月时达到峰值，但在24个月时已有所下降。

▲接种疫苗后的HPV 16特异性抗体和HPV 18特异性抗体水平。上图为2价疫苗，下图为9价疫苗。（图片来源：参考资料[3]）

从血清抗体阳性率来看：
  • 在HPV 16抗体水平方面，相比两针/三针，接种一针的免疫效果达到非劣效标准。接种一针、两针、三针HPV疫苗的女孩中，分别99%、100%和100%体内有HPV 16 IgG抗体。
  • 在HPV 18抗体水平方面，接种一针的免疫效果未达到非劣效标准，不过所有三组都有超过98%的女孩体内有HPV 18 IgG抗体。

两款疫苗在所有剂量下的安全耐受性都良好。没有严重不良事件被认为与疫苗接种有关。

截图来源：The Lancet Global Health

第二篇论文中，研究团队将DoRIS试验中接种一针的抗体数据（纳入分析的共154人接种一针2价疫苗、152人接种一针9价疫苗）与历史研究数据进行对比，包括在哥斯达黎加开展的CVT研究（18-25岁，115人接种一针2价疫苗）和IARC在印度开展的研究（10-18岁，139人接种一针4价疫苗）。

接种24个月后，无论是2价疫苗还是9价疫苗，一针疫苗所诱导的HPV16和HPV18抗体水平（以几何平均浓度[GMC]计）都达到了非劣效性。

▲不同试验中一针HPV疫苗诱导的抗体水平（数据来源：参考资料[4]；整理制图：医学新视点）

基于以上分析结果，论文指出，这些数据表明，年轻女孩接种一剂HPV疫苗可能会提供充分保护，以防止HPV持续感染。

《柳叶刀-肿瘤学》：

广覆盖一针HPV疫苗可以大幅减少宫颈癌


在这项模型研究中，IARC研究团队在印度女性中评估了一针或两针4价HPV疫苗防护效果。
研究团队结合当地性行为数据、HPV流行率数据和宫颈癌发病率数据进行建模估算，假设两针HPV疫苗可提供终身保护，一针疫苗保护数据参考IARC印度试验结果，从而预测引入HPV疫苗接种对当地的HPV流行率和宫颈癌发病率、终生风险的影响。

截图来源：The Lancet Oncology

结果显示，如果90%的≤10岁女孩接种一针或两针HPV疫苗，50年内HPV 16/18感染率将降低97%，宫颈癌终生风险降低71%~78%，全印度各州的宫颈癌年龄标准化发病率（低至1.6例/10万人-年 ~ 4例/10万人-年）和68%地区的宫颈癌标准化终生风险（全印度范围为207例/10万人 ~ 477例/10万人）有望达到WHO设定的“消除宫颈癌”的阈值。

假设总疫苗资源相同，疫苗保护效果可能减弱，那么，相比仅针对≤10岁女性常规覆盖两针的方案，采取一针方案、覆盖更广泛年龄组（面向≤10岁女性常规接种一针，并对11~20岁女性补种一针）的整体效率更高：
  • 接种时年龄≤10岁女性和10~20岁女性的终生宫颈癌风险可分别降低39%~65%和38%。
  • 一针疫苗接种计划所节约的资源，可将接种目标年龄人群从9~14岁拓展至9~15岁或9~20岁的女性，从而在印度额外预防80 万例宫颈癌。
  • 每针疫苗预防癌症的效率将高21%~100%。

更多前期数据


2022年4月哈佛医学院麻省总医院牵头的团队在《NEJM循证》（NEJM Evidence）上发表一项随机、多中心、双盲、对照试验。这项研究在2275名15~20岁肯尼亚女性中比较了一针二价或九价HPV疫苗的保护效力，在研究开展的18个月时间范围内，九价疫苗有效性为97.5%（95%CI，81.7%~99.7%；P≤0.0001），二价疫苗有效性为97.5%（95%CI，81.6%~99.7%；P≤0.0001）。
由全球团队PATH在2022年8月发表的系统评价显示，在≤18岁女性中，接种一针HPV疫苗的感染防护效果（92%，95% CI 46%~99%）与三针（92%，95% CI 85%~96%）或两针（93%，95% CI 53%~99%）相似。
图片来源：123RF

宫颈癌几乎完全可以预防。在全球范围内，扩大HPV疫苗接种规模对于消除宫颈癌至关重要。“一针HPV疫苗”接种方案的高度有效性得到验证和权威机构支持，对于减少宫颈癌疫苗成本、提高接种可及性具有非常重要的意义。



WHO立场文件指出，通过广泛预防接种HPV疫苗，全球范围内未来100年内能够减少6000万例宫颈癌病例和4500万例死亡，HPV疫苗还有助于预防更广泛的HPV相关疾病。


随着新证据的添砖加瓦，更多权威机构对于HPV疫苗免疫程序的推荐是否会跟进、更新，让我们拭目以待。期待HPV疫苗可以造福更多人群，减少宫颈癌以及其他HPV感染相关疾病的威胁！


参考资料（可上下滑动查看）

[1] Smita Joshi, et al., (2022).Evaluation of immune response to single dose of quadrivalent HPV vaccine at 10-year post-vaccination. Vaccine, DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.11.044

[2] Evaluation of immune response to single dose of quadrivalent HPV vaccine at 10-year post-vaccination. Retrieved December 22, 2022 from https://www.iarc.who.int/news-events/evaluation-of-immune-response-to-single-dose-of-quadrivalent-hpv-vaccine-at-10-year-post-vaccination/

[3] Deborah Watson-Jones, et al., (2022). Immunogenicity and safety of one-dose human papillomavirus vaccine compared with two or three doses in Tanzanian girls (DoRIS): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet Global Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(22)00309-6

[4] Kathy Baisley, et al., (2022). Comparing one dose of HPV vaccine in girls aged 9–14 years in Tanzania (DoRIS) with one dose of HPV vaccine in historical cohorts: an immunobridging analysis of a randomised controlled trial. Lancet Global Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(22)00306-0

[5] Irene Man, et al., (2022). Evidence-based impact projections of single-dose human papillomavirus vaccination in India: a modelling study. Lancet Oncol, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00543-5

[6] Evidence-based impact projections of single-dose human papillomavirus vaccination in India: a modelling study. Retrieved December 22, 2022 from https://www.iarc.who.int/news-events/evidence-based-impact-projections-of-single-dose-human-papillomavirus-vaccination-in-india-a-modelling-study/



来源 | 医学新视点
编辑 | 阿拉斯加宝


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