众所周知，维生素是人体所需的六大营养素之一，也是维持人体正常生活及健康所必需的微量有机化合物。对绝大多数维生素而言，人体不能直接合成或合成量非常少，无法满足机体的需要。因此，必需由食物供给以维持正常的生命活动和生理功能。随着营养观念的深入人心，人们越来越多地关注到维生素的作用，甚至不满足于仅从自然食物中获取，而开始主动地摄取，比如吃一些「维生素补充剂」，尤其是风很大的维生素C。对于维生素C，大众并不陌生。维生素C又被称为“抗坏血酸”，从1747年英国海军军医摸索出人类战胜坏血病的曙光，到1933年首次人工合成维生素C并成为第一种进入市场的维生素补充剂，人类对维生素C的探索从未止步。大量研究表明，维生素C对健康有着非常重要的意义。在人类机体中，维生素C具有重要的生理功能，广泛地参与人体内氧化、还原和羟化等代谢过程，此外参与多种激素、神经递质、蛋白质的合成。近日，来自海军军医大学的研究团队再次揭示了维生素C的一大重要作用——给药维生素C，能够激活抑癌基因TET2，诱导肿瘤血管的正常化，从而提高抗PD-L1单独治疗或与IL-2联合治疗的免疫疗法疗效。该研究刊登在Nature Communications上。
doi: 10.1038/s41467-023-43743-9随着医学的发展以及科研的深入，越来越多的癌症治疗方式不断地涌现并应用到临床之中，给癌症患者送去了新的治疗途径和希望，人们逐渐从“谈癌色变”转换到“与癌共存”。目前，免疫检查点阻断疗法，尤其是针对程序性细胞死亡（PD-1）/程序性细胞死亡配体（PD-L1）通路的抗体，在治疗各种恶性肿瘤方面取得了卓越成效。但现实是，抗PD-1/PD-L1单药疗法只能在部分癌症患者中持续发挥作用，但有的在治疗一段时间后会复发。事实上，阻碍免疫疗法疗效的关键因素是，肿瘤血管异常以及其导致的一系列缺氧和免疫抑制性肿瘤微环境，尤其是在血管生成性很强的肝癌中。基于此，如果能够有效地“抗血管生成”，就能解决不少问题——不仅能使异常的肿瘤血管恢复正常，改善肿瘤内免疫效应细胞的浸润；还能逆转由血管生成诱导剂（比如血管内皮生长因子VEGF）诱导的免疫抑制微环境。对此，研究者探究出免疫细胞中存在的一条非常重要的抗肿瘤免疫反应途径——cGAS-STING通路。环状GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种细胞膜DNA传感器，它能够产生第二信使环（cGAMP），结合并激活干扰素基因刺激因子（STING），从而触发先天性免疫反应。进一步，激活的cGAS-STING通路会通过T细胞引物在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。首先，在搭建的小鼠模型中，研究者观察到一个重要的现象：癌细胞中Cgas的表达越高，小鼠体内的肿瘤负担越小，同时能检测到更多的肿瘤血管周细胞覆盖和肿瘤内T细胞浸润。这表明，肿瘤cGAS介导肿瘤抑制、血管正常化和抗肿瘤免疫反应的过程中，cGAS表达水平起到了重要作用。
肿瘤cGAS以cGAS表达水平依赖的方式介导抗肿瘤免疫反应接着，研究者深入地评估了宿主STING在其中发挥的作用。研究者发现，与注射亲代细胞的WT小鼠相比，植入Cgas缺陷细胞的小鼠罹患的肿瘤明显更小，但植入Cgas缺陷细胞的Sting基因缺陷（Sting-/-）的小鼠却有着与亲代相当的肿瘤大小。因此可见，肿瘤cGAS诱发的抗肿瘤效应依赖于宿主STING。有意思的是，宿主STING介导的肿瘤抑制、血管正常化以及抗肿瘤免疫反应相反也依赖于肿瘤cGAS。具体来说，循环肿瘤反应性淋巴细胞（cTRL）在Sting-/-小鼠和WT小鼠中形成了相似的肿瘤负荷，但Cgas缺陷细胞却在Sting−/−小鼠中有着更快的生长速度。上述发现共同表明，肿瘤细胞cGAS和宿主细胞STING以相互依赖的方式调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫反应。
肿瘤细胞cGAS和宿主细胞STING相互依赖来发挥作用进一步的机制分析后，研究者找到了抗肿瘤作用中的关键一环——肿瘤抑制剂TET2。在肝癌细胞中过度表达了抑癌基因Tet1、Tet2和Tet3后发现，与Tet1和Tet3相比，Tet2的过度表达在转录物和蛋白质水平上都显著增加了Cgas表达，甚至增强了Cgas酶活性。因此可以确定的是，TET2是肝癌中cGAS表达的主要媒介。机制上来看，TET2发挥作用的途径并不复杂。具体来说，肿瘤抑制剂TET2协同IL-2/STAT5A信号通路来上调肝肿瘤cGAS的表达并产生cGAMP；随后，cGAMP通过LRRC8C通道转运至血管内皮细胞，激活内皮细胞中的STING，从而增强T淋巴细胞的募集和跨内皮迁移。但在肝细胞癌中，抑癌基因TET2的表达显著减少。如果有办法增强TETs活性，或许能够恢复抗肿瘤作用呢？！说干就干，研究者想到了“红极一时”的维生素C。令人兴奋的是，体外实验显示，VC治疗极大地诱导了肝癌细胞转录和蛋白质水平的cGAS表达。类似的情况也出现在小鼠实验中，VC处理后小鼠肿瘤中cGAS表达明显上调，与体外结果一致。事实上，维生素C不仅能通过细胞质dsDNA的泄漏来激活肿瘤cGAS，还可以介导Tet2依赖性DNA去甲基化的表观遗传修饰来增加肿瘤cGAS的表达，可谓是“双管齐下”。在上调肿瘤cGAS水平后，内皮细胞中的cGAS-STING通路被激活，从而促进淋巴细胞的迁移。当给小鼠以高剂量VC治疗（腹腔内注射4g/kg）时，CD31+肿瘤血管减少和瘤内缺氧，但CD31+肿瘤血管的α-SMA+包膜覆盖和瘤内CD8+ T细胞浸润明显增加。此外，在VC处理后，STING激活的下游IFNβ和ISGs、血管稳定基因、内皮-淋巴细胞相互作用相关粘附分子明显上调。因此，维生素C治疗能够诱导肿瘤血管正常化，改善肝癌的免疫浸润。不止如此，研究者还进一步在接受抗PD-1/PD-L1治疗的癌症小鼠中评估了VC联合治疗的效果，发现当开展VC和抗PD-L1联合治疗时，能有效增强本身的抗肿瘤疗效。
综上所述，补充维生素C能够有效激活抑癌基因TET2，诱导肿瘤血管正常化，从而增强抗肿瘤治疗的免疫效果，为增强肝癌联合免疫治疗的疗效提供了策略。当然，补充维生素C也不是多多益善！按照中国居民膳食营养素参考摄入量推荐，大多数成年人维生素C的推荐量为100mg，上限为2000mg，注意不要过度补充。
参考资料：[1]Lv H, Zong Q, Chen C, Lv G, Xiang W, Xing F, Jiang G, Yan B, Sun X, Ma Y, Wang L, Wu Z, Cui X, Wang H, Yang W. TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer. Nat Commun. 2024 Jan 4;15(1):6. doi: 10.1038/s41467-023-43743-9. PMID: 38177099; PMCID: PMC10766952.
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp
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