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“贵州茅台酒能改善酒精性肝纤维化”的文章被撤！原因来了！

Swagpp 梅斯医学 2024-03-13


国酒茅台，玉液之冠。茅台可谓是中国的“国酒”，春节期间要是能开瓶茅台，定会收到亲朋好友“崇拜”的目光。与此同时，茅台还跨界与咖啡、冰淇淋、巧克力等联名，将其热度推上了新台阶，收获了一批年轻粉丝。
有意思的是，2020年6月，Food Science & Nutrition上刊登的研究发现，“饮用茅台酒可能存在一定的健康益处”——茅台能通过靶向NFκB途径来改善酒精诱导的肝纤维化。
然而！在2023年10月31日，该文章经过期刊主编Y. Martin Lo和Wiley Periodicals LLC协议撤回，主要原因是：担心数据重复，从而影响数据呈现和结果的解读。

https://doi.org/10.1002/fsn3.1716
这篇被撤回的文章讲了啥？“通过靶向NFκB途径，茅台酒能改善酒精性肝纤维化”的结论是如何得到的？
“喝酒伤肝”，并非新闻。长期饮酒会导致肝细胞受损，进而诱导肝星状细胞（HSC）活化，并在肝脏中产生胶原蛋白和细胞外基质（ECM），最终走向酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至肝癌。
众所周知，中国白酒是一种传统的发酵酒精饮料，与啤酒、葡萄酒、其他洋酒等有着较大的差异。而“国酒”茅台属于酱香型白酒，乙醇含量在53%，因其独特的酿造工艺和地理条件，酒中含有的多种微生物，或能产生大量维生素、氨基酸以和多种人体必需的微量元素。
先前实验表明，相比于其他酒，茅台酒的肝毒性较小。贵州医科大学研究团队开展的流行病学调查显示，在近20年饮用茅台酒的人群里，没有人死于肝病；此外，坚持10年每日饮用150g茅台的98名参与者中，肝脏针刺活检没有发现明显的肝纤维化或肝硬化。
更有意思的是，上述研究还发现，饮用茅台酒会增加体内金属硫蛋白的表达，抑制HSC活化和胶原蛋白的产生，同时改善血清中的抗氧化状态。
于是，茅台酒与肝纤维化之间的“爱恨情仇”引起了研究者的好奇，在小鼠中观测了茅台酒对肝脏的潜在影响。
其中，小鼠被随机分为3组：茅台组以每天5mg/kg的剂量胃内注射茅台酒，乙醇组以每天5mg/kg的剂量灌胃53%乙醇，对照组口服蒸馏水。在连续注射8周后，研究者收集了小鼠的肝脏和血液样本，进行血清生化和组织病理学分析。
结果显示，在连续8周的酒精或茅台灌胃后，苏木精-伊红（HE）染色法显示，小鼠肝细胞中出现了明显的球形脂滴，细胞油红O染色结果和HE染色结果一致。相比之下，对照组的肝脏切片正常，即肝细胞大小相似，细胞质呈粉红色，细胞核圆形，结构干净且没有杂质或脂滴。
也就是说，以连续8周每天5mg/kg的剂量给药，无论是53%乙醇还是茅台酒，都会加剧小鼠的肝脏脂肪变性的发展。

不同染色法下，肝细胞内部结构差异
然而，有趣的现象出现了：与53%乙醇组相比，喝茅台的小鼠的肝纤维化明显减轻。具体来说，53%乙醇组的肝纤维化评分从0.23±0.11%升高至3.62±0.35%，而茅台组的肝纤维化评分仅为1.07±0.39%。
除此之外，茅台组的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肝脏丙二醛（MDA）水平均有所下降，而肝组织中的超氧化物歧化酶（SOD）水平有所升高。

不同组间血清ALT、AST和肝脏MDA区别
由此可见，与其他酒精类似，茅台同样会加剧肝脏脂肪变性的发生以及发展；但茅台的优势在于，能够预防小鼠酒精性肝纤维化的发生。
而茅台酒究竟是如何实现这一过程的呢？
事实上，在肝纤维化的发展中，HSC起到了关键作用；相反，HSC的凋亡则可以减缓肝纤维化的产生。考虑到以上特点，研究者采用流式细胞仪检测了饮用普通酒或茅台酒后的HSCs凋亡率，以评估茅台酒发挥“预防肝纤维化”的潜在机制。
结果显示，茅台酒显著诱导了HSCs的早期凋亡。具体来说，茅台酒组的早期HSC细胞凋亡比例为13.4%±0.37%，明显高于53%乙醇组的4.1%±0.31%。
进一步的Hoechst染色显示，茅台酒处理后的HSCs的DNA明显凝集和核碎裂，可见喝茅台确实能够诱导HSCs的早期凋亡，而该机制与线粒体依赖性细胞凋亡信号通路息息相关。

饮用茅台增加了HSCs细胞凋亡
不仅如此，茅台酒还能够抑制酒精诱导的HSC收缩，包括减少HSCs收缩率、改善细胞形态变化以及降低纤维化标志物的表达。
胶原凝集收缩实验显示，53%乙醇处理会显著增加HSC的细胞收缩率；但相反，茅台酒的处理则中和了上述酒精影响，使得HSC的收缩率减少到62.70%±6.59%。
而进一步的扫描电子显微镜观察发现，对照组中的HSCs呈椭圆形，而53%乙醇处理后HSCs的形态出现了明显扩张，但茅台酒的处理则抑制了这一影响。
Western印迹检测显示，与对照组相比，53%乙醇处理后的COL1A1和α-SMA的表达水平明显升高，而这两者正是纤维化标志物。相反，茅台的处理明显降低了纤维化标志物的表达。

不同处理下细胞形态的差异
研究者更进一步探讨了茅台酒与HSC的激活之间关联，并找到了最为关键的途径——NFκB信号通路。
具体来说，在53%乙醇的处理下，细胞核中NFκB信号通路显著上调了437%，而细胞质中NFκB下降了87%。其中，NFκB活化并转移至细胞核中能够激活Kupffer细胞，而Kupffer细胞在HSC活化中发挥着关键作用，即饮酒后激活了NFκB途径并活化HSC，导致肝纤维化的发生。
然而，有意思的是，茅台酒竟能抑制上述作用。在茅台酒的作用下，原本酒精介导的NFκB途径的破坏性影响被显著削弱了97%，同时使得细胞质中NFκB表达上调了253%。
上述发现均与IκB磷酸化的调节有关。与对照组相比，乙醇组和茅台组的IκB磷酸化上调了92%；但与乙醇组相比，饮用茅台使得IκB磷酸化减少了57%。
研究者表示，NFκB途径的激活还会增加促炎细胞因子，比如：53%乙醇处理使得TNF-α和IL1β蛋白表达分别增加了148%和94%。但是相反，茅台酒的处理能减轻酒精引起的这些变化。

53%乙醇和茅台调节NFκB信号传导和促炎细胞因子的表达
看到这儿，是不是觉得“国酒”茅台不愧为“国酒”，竟能缓解酒精导致的肝纤维化？！
但研究者也提醒到，虽然茅台酒确实可以减弱Kupffer细胞和HSC的激活，但依然会诱发小鼠肝脏的脂质代谢异常，包括mTORC1、PPARα、S6K1和Lipin1的表达量明显下降，以及SREBP-1表达上升。
因此，想要喝茅台“养生”？还是免了（更重要的是喝不起啊）。

茅台酒仍会诱导小鼠肝脏的脂质代谢异常
综上所述，该研究是首个探究茅台酒的抗肝纤维生成和抗炎作用的潜在机制的实验室研究。该研究发现，饮用茅台酒能够诱导HSC凋亡并抑制胶原蛋白的沉积，减缓酒精性肝纤维化的发生，而背后深层原因在于抑制了NFκB信号通路从而阻碍Kupffer细胞和HSC的激活。
但不管如何，目前这篇文章因“担心数据重复”的原因被撤回。因此，“茅台酒到底具不具备文章中提到的健康益处”，还需要打一个问号。毕竟，茅台再香也是酒啊！

参考资料：[1]Yang T, Feng Y, Zhang Y, Wang W, Zhang S, Yang S, Hong M. Kweichow Moutai ameliorates alcohol-induced liver fibrosis in mice by targeting the NFκB pathway. Food Sci Nutr. 2020 Jun 15;8(8):4214-4222. doi: 10.1002/fsn3.1716. Retraction in: Food Sci Nutr. 2023 Oct 31;11(11):7442. PMID: 32884702; PMCID: PMC7455936.


撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp


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