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超哥为你解读2022年诺贝尔化学奖 | 鲁超

风云之声 2023-10-03

The following article is from 理性边界 Author 英雄超子

导言:


不用精心设计繁杂的合成路线,而是用一种貌似拼搭乐高积木的方法,就可以得到自己的理想分子。

2022 诺贝尔奖巡礼


2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西(Carolyn R. Bertozzi)、丹麦化学家莫滕·梅尔达(Morten Meldal)和美国化学家巴里·夏普莱斯(K. Barry Sharpless)。




去年的化学奖,我曾“吹嘘”:这是分子上帝。
大概看懂了今年的诺奖以后,发现今年的几位得主堪称分子搭建工程师!

▲2021 年诺贝尔化学奖授予「不对称有机催化」,这是一种怎样的方法,能带来哪些意义?


首先要致敬第二次获得诺奖的夏普莱斯,在我之前的文章里,我曾经介绍过他第一次因为“手性催化氧化反应”而获得2001年诺贝尔化学奖。再次获奖,让他成为两获诺贝尔化学奖的第二人。(第一个是桑格)

▲2001年,沙普莱斯在接受诺贝尔化学奖颁奖。

▲鲁超:【元素家族——连载207】铱星计划

这一次,沙普莱斯是因为“点击化学”而获奖,这个“点击化学”是什么意思呢?

让我们回顾一下高中化学,我们都能记得,无机化学的效率较高,指向性强,产物往往非常清晰,而有机化学就不一定了。
现在我们知道,和无机化学相比,有机化学中的分子极性较小,很少涉及离子反应,往往是靠自由基反应,这就导致反应速率较慢,副产物较多。面对合成路线考试题,化竞生和在大学里学习有机化学的同学们一定会感同身受,满脸辛酸。

在过去,靠传统的办法合成我们想要的分子,往往需要绕很多弯路。步骤越多,意味着产率越低,浪费越大。

比如下帖中提到的,1982年里奥·帕奎特(Leo Paquette)合成的正十二面体(C20H20),我们看看究竟绕了多少弯路。

▲哪种物质最能体现化学的魅力(结构角度)?
深究背后的道理,这是因为有机物中的常见原子C、N、O等电负性非常相近,也就不能造成较大的电子偏移。
那么如果引进一些和它们相比电负性差较大的原子呢?比如,金属元素……
如下图,经典的形成5元杂环的反应来自19世纪末的叠氮化物炔烃惠斯根环加成反应,但反应产物中存在1,4和1,5两种异构体。
沙普莱斯和梅尔达(Morten P. Meldal)各种独立的发展出一种用一价铜作为催化剂的方法,不仅反应速率更快,产物也只有一种1,4异构体。

这项工作是梅尔达(Morten P. Meldal)率先报道的,但公众更加认可沙普莱斯的方法。

后者还在1998年第一个提出了“点击化学”这个概念,意思就是,不用再像以前那样搞复杂的有机化学合成路径了,只需要去轻轻“点击”一下,就可以获得理想的分子。

不管怎样,他们俩共同获得诺奖,都是最好的回馈。

▲三位诺奖得主,从左到右:贝尔托齐、梅尔达、沙普莱斯

从此以后,“点击化学”这个概念被化学家们关注,它具有如下优势:

反应条件简单。使用现成的起始材料和试剂。不使用溶剂或使用无害或易于去除的溶剂(最好是水)。通过非色谱方法(结晶或蒸馏)提供简单的产品分离。具有高原子经济性。

化学家们终于看到了希望,从此以后,不用精心设计繁杂的合成路线,而是用一种貌似拼搭乐高积木的方法,就可以得到自己的理想分子。

这次诺奖有一张宣传画,如下图,三位获奖者将分子结构通过搭扣结合在一起,让人印象非常深刻,这就是“点击化学”!

▲2022年诺贝尔化学家宣传画

然而,铜毕竟是有毒性的,这无疑又限制了它的应用,如果能找到一种对人体无害的物质作为催化剂,那将是更加理想的。

2000年前后,美国女化学家贝尔托齐小组在从经典的施陶丁格反应中得到启发。施陶丁格是高分子化学之父,因此而获得过1953年诺贝尔化学奖。

经典的施陶丁格反应是由叠氮化物与有机膦反应得到氮杂叶立德,水解之后可得到响应的胺类产物。如下图:
但在这个反应里,膦试剂在生命系统中会被空气缓慢氧化,此外,它们很可能在体外被细胞色素 P450酶代谢。
这种反应速度也极为缓慢,虽然可以通过向膦中添加给电子基团改善其动力学,但又增加了氧化的风险。
▲经典的施陶丁格反应

贝尔托齐迅速意识到,叠氮化物分子非常小,在细胞里渗透性很强,而且它并不天然存在于细胞里,也不参与任何生物反应,在人体内只是轻轻地来,轻轻的走,不带走任何一片云彩。

他们基于沙普莱斯的工作理念——“点击化学”,开发出一种炔烃-叠氮化物环加成反应(SPAAC),如下图:

这种反应“一键点击,即可完成”,比经典施陶丁格反应快60倍!

2003年,贝尔托齐在此基础上提出了“生物正交反应”的概念。

所谓“正交”,指得是:可以在生命系统内部发生而不干扰天然生化过程。类似叠氮化物的物质,是非常理想的生物正交材料。

后来,又开发出许多满足生物正交性要求的化学反应,比如叠氮化物和环辛炔之间的1,3-偶极环加成(也称为无铜点击化学)、硝酮偶极环加成、降冰片烯环加成、氧杂降冰片二烯环加成、四环烷连接等。

▲上半部分为:四环烷和双(二硫代苯)镍(II)物种之间的环加成,是不是“模块化”的艺术?。下半部分描述的是:二乙基二硫代氨基甲酸酯用于防止光诱导还原为降冰片二烯。

“生物正交反应”已经成为化学生物学这一新兴交叉领域的核心方向之一,在生命科学研究、医药研发、临床诊疗等多个领域展示出了广阔的应用前景。说不定,我们服用的某些药物中,就有它们的贡献。
▲“生物正交化学”之母——贝尔托齐
最后,用群众能看懂的话总结一下:
  • 沙普莱斯此次获奖的主要原因,是他提出了“点击化学”的概念。梅尔达也在“点击化学”中做出了开创性的工作。所谓“点击化学”,指的是依靠金属元素等物质,缩减有机化学的合成路线,实现一键点击,即可“搭建”有机分子的理想效果。再后来,点击化学的范围扩大至除金属元素以外的多种物质。
  • 贝尔托齐此次获奖的主要原因,在于她在沙普莱斯等人工作的基础上,创立了“生物正交化学”。所谓“正交”,指得是:可以在生命系统内部发生而不干扰天然生化过程的化学反应。“生物正交化学”可称得上是未来药物学和生命科学的重要基石。
  • 沙普莱斯第二次获得诺贝尔化学奖,一定又是诺奖历史上的一段佳话。祝贺他们!
END



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■ 背景简介:本文作者鲁超,江苏省科普作家协会科幻专业委员会副主任,江苏省科普作家协会会员。毕业于南京大学物理系,代表作品《鬼脸化学课——元素家族》,被列为中国化学会“IYPT 2019·优秀科普图书”书目,并获得第十届江苏省优秀科普作品一等奖。本文2022年10月6日发表于微信公众号 理性边界(超哥为你解读2022年诺贝尔化学奖),风云之声获授权转载。
■ 责任编辑:羊羊

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