文|菠萝

（一）

靶向药物虽然通常疗效不错，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。

耐药后怎么办？

从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。

这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。

今天用ALK融合基因肺癌为例，和大家聊聊“靶向药物耐药”背后复杂的科学原理，以及如何选药。

（二）

ALK融合基因阳性的肺癌属于少数，但在“亚裔，女性，不吸烟，年轻，肺腺癌”等特征的患者中比例较高。

携带ALK融合基因的肺癌细胞的生长依赖ALK蛋白，因此药厂开发了针对ALK，特异性抑制其活性靶向药物。临床试验证明，无论疗效还是副作用，这类靶向药物明显比化疗好。

简单画个图比较好理解:

ALK融合突变基因，给细胞生长信号开了条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物，比如克唑替尼，就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。

克唑替尼是第一代ALK靶向药物，临床试验中，60%-74%的患者肿瘤都显著缩小，而且症状几乎是立刻改善，生活质量很高。

虽然克唑替尼效果好，但是患者几乎无一例外会在1~2年之间出现耐药。经过研究，发现耐药的机制分为两大类：

1：和ALK相关；

2：和ALK无关。

大概35%耐药是ALK基因相关，65%左右无关。下面就分开聊聊。

（三）

先说ALK相关耐药。

ALK相关的耐药机理主要有两种。

第一种，也是最主要的一种是ALK出现了新的突变，让一代靶向药物抑制效果失效。

再画个图:

ALK新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。

临床上发现克唑替尼耐药患者中，ALK新突变多种多样，第一个发现的是L1196M，后来又发现了G1202R，C1156Y，L1152R等等。这点和EGFR很不一样，EGFR突变肺癌对第一代靶向药物耐药后，EGFR主要就一种新突变，T790M。

ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，还有多个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。

比如， 2代靶向药，色瑞替尼和艾乐替尼，在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果，让50%-60%患者肿瘤再次显著缩小。

由于ALK耐药后的突变不同，这对后续药物的选择有非常重要的影响。

目前临床中后续的ALK靶向药物至少有6种，它们各不相同，尤其对各种ALK新突变的效果不同。下表是一个简单总结：

可以看出，虽然都是新一代靶向药物，但对不同ALK耐药突变的抑制效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行重新测序，看是否出现了新突变，是哪种新突变，很重要！

这样，才有可能选择成功几率最高的下一步药物。

第二种ALK基因相关的耐药机理，不是因为ALK产生了突变，而是扩增。ALK还是原来那个ALK，但是变多了。

再画个图。

高速路变宽了，克唑替尼堵不住了，于是耐药了。

幸运的是，从临床来看，新一代靶向药物对于扩增的耐药患者也是有效的。

（四）

接下来再说说非ALK突变造成的耐药。

刚才说到，65%左右对克唑替尼耐药，和ALK本身无关，它既没有发生突变，也没有扩增。

这种情况下，最常见的是原因是：癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。

3环堵车，咱们就走4环。既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。

EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。

遇到这种情况，指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。

网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。

其实它有一定的道理，就是上面讲的这种“替代高速路”：当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。

但现在的问题是，大家轮换靶向药物是盲目的。在ALK融合肺癌中这个例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，应该选哪一个的靶向药物呢？

一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。

菠萝支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用。但最好的办法，不是盲试轮换，而是通过检测，发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药，使用“ALK+X” 药物组合。

（五）

知己知彼，才能百战百胜。可以看出，无论是ALK相关耐药，还是ALK无关耐药，对耐药肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性，才能最大可能避免用错药，耽误时间和金钱。

另外，除了上面那些，ALK耐药还有些别的可能机理，比如转换癌症类型，增强药物排出等，但比例比较低，今天就不展开聊了。

最后送大家两张ALK突变肺癌治疗的参考流程图。每位患者情况不同，还请以主治医生的判断为准。

（针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后） 

（针对第二代ALK靶向药物耐药后） 

参考文献：

1：The Epidemiology of Lung Cancer in China. Journal of Cancer Biology & Research 2014. 2: 1043.

2： Identification of Enriched Driver Gene Alterations in Subgroups of Non-Small Cell Lung Cancer Patients Based on Histology and Smoking Status. (2012) PLOS ONE 7: e40109.

3：Clinical Significance of EML4-ALK Fusion Gene and Association with EGFR and KRAS Gene Mutations in 208 Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. (2013) PLOS ONE 8: e52093.

4：First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. (2014) N Engl J Med. 371(23):2167-77.

5：http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-crizotinib

6：http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-ceritinib

7：Shaw, AT et al Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197.

8：Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

Michelle Rogala

癌症康复者