文|菠萝

免疫治疗现在非常火爆，但靶向药物其实进展也很快。PARP抑制剂，就是目前最热门的新型靶向药物之一。

第一个被批准上市的PARP抑制剂是Olaparib，它2014年被批准用于卵巢癌的治疗。今年ASCO年会上，它凭借在乳腺癌3期临床试验中的成功，再次成为焦点。研究结果也同步发表在顶级的《新英格兰医学杂志》上。

今天就聊聊PARP抑制剂，遗传性乳腺癌和基因风险筛查这三件事儿。

Olaparib对乳腺癌疗效如何？

PARP抑制剂我以前介绍过，它并不是对谁都有用，而是对携带特定基因突变，比如BRCA1或BRCA2突变（下面统称BRCA）的肿瘤比较有效。它的原理，专业上叫“协同致死”（详细解释见这里）。

因此，这次Olaparib试验也不是针对所有乳腺癌，而是专门挑选了“携带遗传性BRCA基因突变”的晚期转移乳腺癌。

这是典型的精准医疗。

遗传性BRCA基因突变患者约占乳腺癌整体的5%，但这个比例在三阴性乳腺癌患者，尤其是年轻患者中要高很多，超过20%。

这次试验中，同对照组的标准疗法相比，新药Olaparib展现了三点主要优势：

1：降低了42%的肿瘤进展风险。从中位无进展生存来看，是7个月对4.2个月，考虑到这些都是接受过各种治疗后复发或耐药的患者，目前缺乏有效的治疗手段。这3个月改善是很有意义的。

2：Olaparib组有高达60%的患者肿瘤明显缩小。而标准疗法组只有29%，不到一半。60%的响应率在这类患者中从没发生过，算是临床一大突破。

3：Olaparib安全性也明显优于标准疗法。显著副作用比例是37%对51%。Olaparib组比较少骨髓抑制，对肝功能损伤也更小。

所以整体来看，Olaparib有效而且安全，能显著提高患者生活质量。

生活质量，和生存时间，同样重要！

遗传性BRCA基因突变是什么？

所谓遗传性BRCA基因突变，就是说这些患者天生就携带BRCA突变，这导致他们DNA修复能力大大降低，产生致癌突变和患癌的概率也就大大增加。

普通女性一生中患乳腺癌概率是12%，但如果携带遗传性BRCA突变，那45%-65%女性会在70岁之前得乳腺癌，远超普通人。

全世界最著名的例子，要数好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。她由于发现自己携带遗传性BRCA突变，容易得乳腺癌和卵巢癌，于是40岁之前就预防性地主动切除了乳房和卵巢，震惊了世界，也唤起了大批人对遗传性癌症，BRCA基因突变和肿瘤预防的认识。

我们都知道，癌症越早发现，治疗效果越好。乳腺癌早期的5年生存率接近100%，晚期就只有20%左右了。

所以靠谱的癌症筛查是有很大意义的。

通常来说，乳腺癌的筛查推荐从40岁开始，常见方式是乳腺 X 线检查和临床体检结合，一年一次，这样就足够了。

但是如果是携带遗传性BRCA突变的高危人群，那么筛查年龄则需大大提前，从20岁开始，频率也可考虑提高到半年一次，筛查手段可能要加上更敏感的手段，比如核磁共振和CT。

普通人筛查太早太频繁，会造成过度医疗；

高危人群筛查太晚，则可能错过早期干预机会。

因此，知道自己是否携带遗传性BRCA突变非常重要。

如何知道自己是否携带遗传的BRCA突变？

靠基因检测。

现在中国已经有多家公司能够进行BRCA基因突变检测，大概2~3千人民币。有的甚至可以用唾液检测，非常方便。

人群中携带遗传性BRCA突变的人大概只有0.2%左右，所以普通人检测性价比并不高。真正值得做的，是高风险群体和相关患者。

怎么知道自己是不是高风险？

从了解自己的家族史开始。比如，如果有血缘关系亲属中出现下面的情况，就要特别注意：

• 多位乳腺癌或卵巢癌患者

• 非常年轻的乳腺癌或卵巢癌患者

• 男性乳腺癌患者

这些只是例子，每人情况不同，最好还是咨询相关专业人士（欢迎在“分答”向菠萝提问）。

去年菠萝做过一次免费赠送BRCA基因检测的活动。我最后从200多位报名读者的家族史描述中，挑出了5位我认为风险最高的。结果其中3位都被证实携带遗传BRCA突变，比例高达60%！刚才说了，整体人群中这个比例只有0.2%左右。

所以，通过简单了解家族史，就能够很好地筛选出高风险人群，再通过基因检测来确定，就能更好地选择合适的防癌手段。

PARP抑制剂对别的肿瘤有效么？

Olaparib已经在卵巢癌获批，现在对部分乳腺癌也展现了良好效果。

这还只是开始！

一方面，BRCA突变肿瘤广泛存在，包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。

另一方面，即使没有BRCA突变的肿瘤，也可能对PARP抑制剂敏感。

通过20年的研究，科学家发现了另一大类肿瘤，取名叫“类似BRCA突变肿瘤（BRCAness Tumor）”。它们共同特点是：

1：没有BRCA突变，但由于其它基因突变（比如ATM，ATR，RAD51），同样导致了DNA修复能力缺失（专业叫“同源重组缺陷”）。

2：肿瘤分子特征和生物学表现和BRCA1/2突变肿瘤类似。

3：可能对PARP抑制剂敏感。

各类BRCA突变肿瘤，加上大量“类似BRCA突变”肿瘤，PARP抑制剂能施展手脚的天地可能会很广。

目前Olaparib正在这些肿瘤里进行临床试验。有些已经展现了曙光。比如2期临床试验中，olaparib对高达88%的BRCA突变和“类似BRCA突变”前列腺癌都有效。

我相信会有更多的好消息。

还有哪些值得研究的问题？

1：不同器官的BRCA突变肿瘤是否都同样响应Olaparib？最近TRK靶向药物，PD1免疫药物都有成功的“广谱抗癌效果”，不知道是否BRCA突变也符合这个规律。

2：临床Olaparib的耐药机理是什么？有研究发现有些BRCA突变肿瘤耐药原理之一居然是BRCA二次突变，恢复正常功能！这就不走寻常路的咪蒙，为了不被封号，居然开始推送社会主义核心价值观。

3：如何寻找Olaparib的最佳搭档来联合用药？现在化疗、放疗、靶向药物、免疫药物都在尝试。

4：如何找到“类似BRCA突变肿瘤”？由于至少10多种不同的基因突变都能导致这类肿瘤，我相信最终解决方案核心会是同时检测很多基因的新一代测序。所以PARP抑制剂越成功，测序公司越开心。

今天，我们庆祝Olaparib带来的好消息。但在把癌症变成慢性病之前，科学永无止境。

参考文献：

1：Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 2017

2：BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

3：Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

4：DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.

5：https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Olaparib

6：SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ , based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014.

乳腺癌康复者

Patti