刚发Cell又发Nature！中山大学苏士成教授，和导师宋尔卫院士的合作研究遭到质疑！

去年12月5日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授团队在顶刊Cell上发表的研究论文“Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus”引起了一波讨论。

在这篇Cell研究发出的仅仅一周后，苏士成教授以及其导师宋尔卫院士的研究再登Nature，题为“Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides”。

该研究发现了一种肿瘤特异性环状RNA——circFAM53B，在其非规范翻译后产生了对人类白细胞抗原-1（HLA-I）结合的隐性抗原肽，这些隐性肽进一步以抗原特异性的方式激活了CD4+和CD8+T细胞，从而诱导高效的抗肿瘤免疫。

研究人员表示，这项发现意味着，未来，利用肿瘤特异性circRNAs进行疫苗接种，或成为针对恶性肿瘤的免疫治疗策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06834-7

Nature论文受到挑战

并非首次被质疑造假

然而，这篇Nature论文在发表的当月便引起了热议。

但所谓“外行看热闹，内行看门道”，有科研人员在科学论坛PubPeer网站上对该论文提出了自己的疑问，包括对原始数据、研究方法以及结果等多个方面的质疑。

评论1：为什么在原始质谱分析（MS）数据中没有发现肽ALFRLTNRA（circFam53b（192-200）），仅在一个样本中发现了肽RTAHYGTGR（circFam53b（210-218））？

评论1（图源：PubPeer网站）

评论2中更是从多方面论述了这篇Nature论文中“circRNA疫苗合成部分”的可疑性。

针对研究的方法部分，该评论提出：首先，“使用T4 ssRNA连接酶1与短互补无间隙DNA夹板进行RNA环化是没有意义的。这是因为，T4 RNA连接酶1能够催化单链RNA或DNA连接，且RNA-DNA杂交会阻碍ssRNA底物的识别。”

其次，“circFam53b IVT的合成是从‘AAAA’序列开始的，这与T7 RNA聚合酶往往是由‘GG’转录启动的直觉相悖。根据DNA拼接序列，连接点应该位于拼接的中间。”

基于上述两个论点，该评论为“circFam53b的体外合成”打上了一个问号。

此外，Nature研究中甚至没有提到合成circRNA的数据、没有凝胶分析、没有质量检查、没有IVT模版序列。该评论认为，“这是很不专业且不可接受的”。

最后，研究中提到“制备1mg的EB染色以及PAGE纯化circRNA以进行动物研究”，但并没有过多的细节阐述。

评论2（图源：PubPeer网站）

同时，评论2并非一家之言，也有其他人赞同了评论2的观点，认为该方法从理论上是行不通的。

“Nature论文Method部分提出的机制中，T4 RNA连接酶1的活性不足以制造出研究者所述的环状RNA；甚至NEB网站也显示，该酶无法催化在完全互补RNA-DNA杂交体中催化ssRNA末端的缺口连接。”“只有RNA连接酶2可以做到这一点。如果将DNA寡核苷酸作为连接引导，真实情况可能是阻碍上述环状RNA的产生。”

“不过在Nature这篇论文中，方法部分对于连接酶反应方案的描述不够详细，也没有提供反应混合物的组成数据，所以到底是分子内连接还是分子间连接目前也并不清楚。”

评论3（图源：PubPeer网站）

除了以上讨论之外，还有其他的科研人提出了疑问，也彰显了科研是多么的精益求进。但截至目前，处在“风暴中心”的研究团队没有给出任何答复。

一波未平一波又起

集体患癌事件始末如何？

苏士成教授之所以受到如此高的关注，也是因为他正是「中山二院一实验室课题组的多名学生集体患癌」的当事教授。当时，该新闻占据各大平台榜首，引发热议。

事件的始末还要追溯到11月7日“中山二院乳腺外科”冲上热搜说起。6日晚间有网友爆料称，中山大学附属第二医院乳腺外科一导师的多名学生患癌且是罕见型，疑似实验室的试剂问题。

“师姐去年博士毕业，留院博后，今年前两个月腹痛怀疑胰腺炎进医院”“具体分型忘了，但是说是要查文献才能确定的分型，应该不常见”“在完全没有和师姐沟通的情况下把师姐从各个群里踢掉了”......

截图中的重点信息如下：

1、同一课题组多名学生“集体”患癌，3个博士1个博后，还有六个待确认；

2、都小于30岁，全是罕见型，甚至不少都转移/晚期了；

3、不似偶然，推测可能是实验试剂造成，但院方想当偶发事件处理；

4、课题组导师苏某将一患癌博士学生直接从各个微信群踢掉，在该学生刚刚拿到癌症病理报告之后。

图源：某博截图

同一导师的多名学生同时罹患癌症，确实有悖常理。如果该情况属实，意味着中山二院乳腺肿瘤中心存在重大的实验安全问题，同时对当事人的处理方式也有失人道主义义务。

当月8日凌晨，微信公众号“中山大学孙逸仙纪念医院”就网传“中山二院乳腺外科团队疑受实验环境和试剂影响致多人患癌”一事发布情况说明：确有2医生1进修人员患癌，但并不像网上说得那样。通报重要信息如下：

“近年在乳腺肿瘤中心实验室工作、学习过的人员中有3名罹患癌症，其中2名现为我院乳腺外科医生，在临床工作；另外1名不是我院职工或学生，为外地来院进修人员，已回原单位工作。该实验室无在读学生患癌。”

图源：“中山大学孙逸仙纪念医院”微信公众号

一石激起千层浪。该事件于短时间迅速发酵，众多网友对该通告并不“买单”。

但铺天盖地的讨论之后，这个事件好像也就此被淹没，甚至网传“实验室因为消防问题被火速拆除”。而这些患癌学生的现状如何？似乎不得而知了。

值得一提的是，在“集体患癌”事件之后，苏教授于10月入选了“新基石研究员”，是“最有潜力、最有胆量、最有抱负”的46位杰出科学家之一，获得了5年2500万资助。紧接着，于12月接连登上Cell和Nature两大顶刊，确实是令人钦佩的科研大家。

参考资料：

[1]Huang, D., Zhu, X., Ye, S. et al. Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides. Nature 625, 593–602 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06834-7

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

来源 | 梅斯医学