「这个基因决定了你的减肥效果」Nat. Commun最新研究：抑癌基因 p53 信号传导调节小鼠和人类间歇性禁食的效果

你减过肥么？如果有的话，还记不记得减肥中最令人感到痛苦的是什么，是下班后的夜宵摊，还是节食后的忍耐？希望今天这个话题不会唤起你某些痛苦的回忆，我们今天要聊的就是减肥。

不同于四十年前，在当前的社会中，肥胖已经成为了一个巨大的健康问题，2023年中国肥胖地图显示，我国总体超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%（1）。

当人体发生肥胖时，不仅仅是体形上的改变，更重要的是与许多严重疾病相关的健康问题。在使用中国标准的超重和肥胖受试者中，最普遍的并发症是脂肪肝，糖尿病、血脂异常和高血压。尽管膳食干预和减重手术在对抗肥胖流行病方面是有效的减重手段，但它们往往无法完全恢复脂肪组织的功能。肥胖后留下的炎症特征可能是导致体重在膳食干预后反弹的原因之一。

2024年2月15日，国际期刊nature communications发表了一项针对脂肪组织与免疫反应的文章：Adipocyte p53 coordinates the response to intermittent fasting by regulating adipose tissue immune cell landscape，研究证明脂肪细胞中的 p53 信号传导决定了间歇禁食下脂肪组织中脂质相关巨噬细胞的积累，并调节小鼠和人类的禁食效果。

减肥时p53是个什么角色？

转录因子p53以控制细胞命运而闻名，通过支配凋亡等主要与应激相关的途径。之前的研究表明，在肥胖和糖尿病的小鼠和人类的脂肪组织中，p53被激活以应对DNA损伤，从而诱导脂肪细胞衰老并招募巨噬细胞。因此，研究人员测试了在营养缺乏时p53信号是否被诱导并激活与应激相关的脂肪细胞凋亡。

通过使用高脂饮食（HFD）喂养的小鼠，对比了进行间歇性禁食（IF）和自由摄食（AL）两种条件下，从脂肪组织中分离的脂肪细胞富集部分的基因表达水平，结果显示，进行间歇性禁食的小鼠与自由摄食的小鼠相比，Trp53和p53目标基因（Cdkn1a和Mdm2）在脂肪细胞富集部分中的表达水平上调。这表明在禁食条件下，p53信号通路被激活，而这种激活是在脂肪组织中特定的。

 图一：间歇禁食通过脂肪细胞自主 p53 信号传导引发脂肪组织应激反应（2）

间歇性禁食过程中p53控制了你的减肥效果？

通过采用单细胞核RNA测序技术，研究人员发现，在肥胖小鼠中，间歇性禁食导致了腹部脂肪组织中脂质相关巨噬细胞（LAMs）的出现。这一现象依赖于脂肪细胞中p53信号传导的激活。当研究人员在脂肪组织中诱导p53基因敲除时，成功阻止了LAMs的出现，并提高了脂肪细胞的分解状态，增强了身体的禁食响应，如下图所示。

 图二：应激诱导的p53响应间歇禁食调节 附睾白色脂肪组织（eWAT）的重塑（2）

为了进一步了解在脂肪组织中脂肪细胞与其他免疫细胞的相互作用，特别是在经过间歇性禁食处理的条件下，其与p53基因的关系。

研究人员通过分析基因数据发现，在进行间歇性禁食时，脂肪细胞与免疫细胞之间的相互作用减弱，尤其是与Semaphorin/Plexin信号通路的联系，这可能影响免疫细胞的浸润。这些变化都与p53基因的作用有关，p53在这个过程中似乎扮演着调控角色。

这个发现提示了脂肪细胞和免疫细胞之间的相互作用可能受到饮食模式和基因的影响，为深入研究脂肪组织中的免疫环境提供了新的线索。

进一步的，在进行禁食或类似减肥饮食时，个体的基因差异也可能会影响其对减肥干预的响应，p53基因的R72和P72变体就被发现与禁食后的体重变化和代谢效应之间存在关联。

携带一种变异（R72）的患者在禁食后有更好的反应，而携带另一种变异（P72）的患者在禁食后的效果较差，包括脂肪减少、血脂升高等。这表明这个基因变异可能影响人们对禁食的生理反应，从而影响体重的变化和新陈代谢的调节。

 图三：间歇性禁食小鼠的 eWAT 中脂质相关巨噬细胞显著增加（2）

总的说来，通过间歇性禁食的方法来进行减重的过程中，禁食行为会引发脂肪细胞中由p53介导的应激反应途径，从而改变脂肪细胞的转录谱，而p53可能通过引导脂肪细胞死亡导致脂肪组织状况恶化。研究中发现，禁食时脂肪细胞中p53的减少与更好的减肥效果相关，包括更快的体重减轻和改善的代谢状况。实验结果也暗示，这些发现在人类身上也有可能成立，尤其是在糖尿病患者中。

虽然膳食干预（如禁食方案）和手术干预（如减重手术）是对抗肥胖的有效手段，但它们往往不能完全恢复脂肪组织的正常功能，特别是在小鼠和人类中。通过这项研究，我们能够看到肥胖倾向与体内低级别的慢性炎症相关，即使在减肥过程中，这种炎症可能仍然存在，这可能增加体重反弹的风险，并影响整体健康。

减肥过程中，脂肪细胞可能经历应激和变化，引发炎症反应。这种情况可能影响脂肪组织的健康，甚至导致逆反应，使得减肥变得更为困难，因此，在日常减肥中，了解并注意这些与炎症有关的问题或许可以帮助我们更有效地管理体重。

参考文献：

1. Chen, Kang et al. “Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults.” Diabetes, obesity & metabolism vol. 25,11 (2023): 3390-3399. doi:10.1111/dom.15238

2. Reinisch, I., Michenthaler, H., Sulaj, A. et al. Adipocyte p53 coordinates the response to intermittent fasting by regulating adipose tissue immune cell landscape. Nat Commun 15, 1391 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45724-y