8月以来连发3篇重磅研究！宣武医院贾建平团队在阿尔茨海默病研究取得系列成果！
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2020年11月16日，宣武医院贾建平教授团队在《Brain》（IF:11.337）杂志在线发表题为“Prediction ofAlzheimer's disease using multi-variants from a Chinese genome-wide associationstudy”的论文，通过中国首个较大样本量的全基因组关联分析（GWAS）研究发现了4个与阿尔茨海默病（AD）相关的新风险基因位点，利用风险位点建立了AD预测模型，在队列研究中进行了验证，能够有效地对AD的发病进行预测。这不仅为全球AD相关GWAS研究提供了东亚数据，也为AD的早期筛查提供了新的遗传标记物。文章第一作者为首都医科大学宣武医院贾龙飞副主任医师，通讯作者为贾建平教授。
AD是老年痴呆最常见的类型，具有较大遗传复杂性。GWAS研究通过病例对照分析能够发现与AD有关的风险基因，这些基因影响了AD的病理改变和疾病进程，包括脂质代谢、炎症、先天免疫、β淀粉样蛋白的产生和清除等，对AD预测有重要意义。然而既往报道的AD相关GWAS研究多是在欧美国家进行的，中国在该领域尚属空白。不仅如此，国外发现的AD相关风险基因也很少在中国人群得到验证，因此缺乏能够预测国人AD遗传风险的预测模型。
本研究对来自全国多家研究中心共计11506例研究对象（包括3913例AD患者和7593例认知正常者）进行两阶段GWAS研究。其中一阶段对4187例研究对象进行了全基因组基因分型，二阶段对7319例研究对象的34个位点进行了基因分型，经过Bonferroni校正后，最终有13个位点达到P界值，并通过了异质性检验。进一步对13个点的一阶段、二阶段进行了Meta分析，结果均达到了GWAS显著性界值（P < 5.0 × 10−8），并在纵向队列数据中也得到了进一步验证。两阶段GWAS研究发现的13个位点包含4个新位点（rs3777215, rs6859823,rs234434, 和rs2255835）（图1）以及9个APOE区域内的点。结果显示，中国人与西方人在遗传方面存在较大异质性，本研究揭示了中国人特色的AD风险位点，为中国人AD的预防提供了重要的数据。
图1.四个新位点Regional图
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图1：AD和MCI受试者中的外泌体生物标记物显著低于对照组
研究汇总
结果显示，2015年中国AD患者的人均年花费为19144.36美元，我国AD所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元，比“世界阿尔茨海默病报告(2015年)”中的281.8亿美元高了5.95倍。预计到2030年，我国AD经济负担将达到2.54万亿美元，而到2050年将达到9.12万亿美元。这些数字同样远高于“世界阿尔茨海默病报告(2015年)”预计的2.11万亿美元(2030年)和7.45万亿美元(2050年)。用该研究数据更新WHO 2015年中东地区痴呆症经济负担数据后，全球痴呆症成本出现明显上升。
该研究对中国AD患者的人均年花费和总费用进行了估计，研究结果显示中国AD成本被大大低估，进而影响了全球AD费用的预估，中国AD负担在世界AD负担中占有重要地位。研究结果为今后WHO编撰“世界阿尔茨海默病报告”提供了可靠依据。
2019年3月，宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》上在线发表题为“The effects of 7-week cognitive training in patients with vascular cognitive impairment, no dementia (the Cog-VACCINE study): A randomized controlled trial”的论文。研究团队通过随机对照试验，证实认知训练可有效改善血管性轻度认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）患者的认知功能。宣武医院唐毅副教授、邢怡主治医师、江苏师范大学朱祖德教授为共同第一作者，宣武医院唐毅副教授、赵国光教授、贾建平教授为共同通讯作者。
通过该项研究，证实计算机化、多认知域、适应性认知训练可以显著改善皮层下VCIND患者的整体认知功能，并揭示神经可塑性是患者认知功能改善的内在机制，从认知评测和神经机制两个层面证实了认知训练对VCIND认知功能的改善，为临床上开展痴呆的预防和早期干预提供了有力的手段。
2019年8月，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志上在线发表了题为“Concordance between the Assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in Peripheral Blood Neuronal-derived Exosomes and Cerebrospinal Fluid”的论文，在外周血中找到了等同于脑脊液诊断阿尔茨海默病(AD)效力的生物标志物，解决了这一难题，将会对AD的诊断模式产生重要影响。宣武医院神经疾病高创中心、神经内科贾龙飞为第一作者，贾建平为通讯作者。
结果显示，在外周血神经源性外泌体中，AD患者与轻度认知障碍患者（MCI）和对照相比，Aβ42，T-tau和P-tau水平均具有显著差异，能够清楚对三者进行区分。对外周血神经源性外泌体和脑脊液生物标志物之间的相关性分析，发现神经源性外泌体中Aβ42，T-tau和P-tau的水平与其在脑脊液中的水平高度相关，表明外泌体生物标志物可能反映了大脑的病理生理变化，等同于脑脊液的诊断效力，可用于诊断AD。
该研究在国际上首次比较了同一患者个体血液和脑脊液外周标志物的诊断效力，发现外周血中外泌体的生物标志物诊断效力在AD诊断方面等同于脑脊液，在AD外周标志物诊断方面发出了中国人的声音，报道了中国人的研究成果。
2020年1月，宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志在线发表了题为“PSEN1, PSEN2 and APP mutations in 404 Chinese pedigrees with familial Alzheimer’s disease”的论文。该研究对404个中国家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer’s disease，FAD）家系进行了长达17年的追访研究，深入系统地揭示了这一疾病的遗传规律，为中国阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的遗传学干预和基因治疗提供了理论基础。
贾建平教授团队从2002年开始建立全国最大的家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN），其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间发病机制的异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，尚有大量的未知基因有待我们挖掘，这种挖掘将会对发现中国人AD的特色基因产生重要意义。
贾建平团队于2005年报道了中国第一例FAD，由此开启了从遗传学方面研究AD的先河。经过长期系统的研究，逐步揭开了中国人家族性AD基因突变的奥秘，对理解中国人AD的发病机制产生了重要影响，也对国人AD遗传干预和基因治疗提供了思路和平台，有望从编辑方面入手，逆转基因缺陷，为最终治愈AD找到新的突破点。
（资料源于：首都医科大学宣武医院官方网站、宣武医院神经内科、认知论坛等）
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