北大方方教授入选2020心理学榜中国高被引学者，系统介绍近2年的6篇成果

2021年4月22日，爱思唯尔(Elsevier) 重磅发布2020“中国高被引学者” (Highly Cited Chinese Researchers)榜单。北京大学麦戈文脑科学研究所5位PI入选。韩世辉、周晓林、方方入选心理学榜单（北京大学共4人入选），高家红入选核科学与技术榜单（北京大学唯一入选者）；陆林入选临床医学榜单（北京大学共13人入选）。

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图1 视觉拥挤效应示意图。A)字母识别的视觉拥挤效应。左边的小黑点是被试的注视点，当在被试的外周视野呈现单独的目标(target)字母“R”时，被试能够很容易地识别出目标字母（图片上半部分）；但当在目标字母的两侧增加两个无关的旁侧(flanker)字母时，对目标字母“R”的识别会变得很困难（图片下半部分）。B)自然场景中的视觉拥挤效应。当盯着场景中央的靶心时，由于马路左边的小孩附近有标识物，我们很难或者说不可能识别出马路左边的这个小孩，但是我们很容易识别出马路右边的小孩。

在本研究中，方方教授课题组使用基于功能性磁共振成像的群感受野技术研究了视觉朝向拥挤发生的皮层位置及神经机制。基于功能性磁共振成像的群感受野技术是近年来发展起来的脑成像数据分析方法。它的最大优势是能够获得大脑里每个体素的群感受野信息。这些信息包括：群感受野的位置和群感受野的大小(Dumoulin and Wandell, 2008; Mo, He and Fang, 2018)。本研究基于一个直观的逻辑 - 群感受野的大小与视觉拥挤效应的强度相关，更小的群感受野将帮助视觉系统把目标刺激从旁侧刺激中分离出来，导致拥挤效应减弱。研究人员测量了多个视觉皮层区(V1-V4)内目标体素（对目标刺激反应的体素）的群感受野大小，并且假设在某个（或某些）视觉皮层区内的目标体素的群感受野大小与视觉拥挤效应的强度有显著相关。这个（或这些）视觉皮层区就是拥挤效应发生的关键脑区。研究人员进行了一系列的实验去验证这个假设，并获得了几个重要的发现（图2）。

图2 实验结果。A)实验一的结果。横坐标是目标体素的群感受野大小，纵坐标是视觉拥挤强度的指标。B)实验二的结果。上、下两张图分别表示注意条件和非注意条件下的结果。纵坐标是目标体素的群感受野大小在两种视觉拥挤强度条件下的变化指标。C)实验三的结果。上面的图表示知觉学习前、后目标体素的群感受野大小的变化。下面的图表示在知觉学习前、后V2内目标体素的群感受野大小的变化与拥挤效应强度的变化之间的相关。

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轮廓整合(contour integration)指视觉系统将视野中物理上不连续的刺激整合起来形成整体知觉的过程(图1)。轮廓整合是人类和动物的基本知觉能力,是连接初级感觉加工和高级视觉物体知觉间的关键桥梁。在自然环境中，由于遮挡等原因，空间上连续的视觉信息常常不能完整地投射到视网膜上，而依赖轮廓整合能力将碎片式的知觉信息补足以实现物体识别。轮廓整合失败不仅影响正常的知觉加工，还可能在危急情况下对个体生命造成威胁。轮廓整合能力在人类个体之间存在巨大差异，研究发现轮廓整合能力的强弱与多种精神疾病尤其是精神分裂症相关，因此在一定程度上它可以作为精神分裂症的临近表型，为精神分裂症研究提供信息。

图1.轮廓整合例子。（A）黄色散点由于具有相同的颜色属性因而在知觉上易被整合为连续的环状。（B）尽管右向箭头的中间部分被左向箭头遮蔽，但可以被知觉为是完整的剪头。

为考察这一重要性状的生物学基础，本研究对2619名中国大学生被试的轮廓整合能力（实验刺激如图2A）进行了系统研究，使用心理物理法获得了每个被试稳定的知觉整合成绩（图2B），并采用全基因组关联分析（genome-wide association analysis, GWAS）技术考察单个单核苷酸多态性位点（SNP）和基因对轮廓整合的贡献。首先发现常见SNP对轮廓整合的贡献达到49.5%，提示轮廓整合能力具有中等遗传力。进一步，两阶段GWAS研究提示了4个SNP与轮廓整合能力相关（图2C，p < 5×10-8），且发现并验证了两个基因（MIR1178和PABPN1L）与轮廓整合能力的关联关系。其中基因MIR1178在本研究组的同期研究中分别被发现与知觉转换(Chen et al., 2018)及情绪识别能力相关，提示其可能与视知觉能力有重要关系。

图2. 实验刺激及结果。(A)轮廓整合刺激。屏幕上呈现朝向随机的短线，其中特定数目（4-8）的相邻短线按相同朝向排布并组合成朝向为向左或向右45°的线条，如图中红框部分所示（红框在实验时不出现）。(B)轮廓整合朝向判断的心理物理法流程。被试判断每个屏幕中可整合的线条的朝向。(C)探索阶段SNP水平GWAS分析的曼哈顿结果图。横坐标为染色体编号，纵坐标为关联显著性水平，每个点代表一个SNP，其中高于虚线的SNP以红色点表示，代表达到全基因组水平关联显著（p < 5×10-8）。

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我们的视觉系统在知觉外部世界的过程中，遵循着先分解，再组合的原则，即外部物体的视觉输入信息首先会被分解成不同的特征，如形状、颜色、运动等，这些特征会分别在不同的脑区进行加工，随后被整合到一起，形成对物体统一的知觉。这一整合过程的神经机制，被称为特征的绑定问题(the binding problem)，是视觉科学乃至整个脑科学领域中最令人费解的核心问题之一。

图1 特征绑定的示意图，图片来自网络。

“神经振荡假说”是对特征绑定问题的一种流行的解释。研究者发现，单个神经元传递的信息可能不仅仅是发放或者静默这么简单，在一段时间内，神经元的发放也存在着一定的周期性规律。当大量神经元同步有规律地发放，在宏观层面，就可以观测到神经系统的活动呈现出周期性的振荡模式，即神经振荡。“神经振荡假说”认为加工不同特征的神经元会通过特定频率的神经振荡来进行通信，比如加工同一物体不同特征的神经元群都会在一个振荡周期内的特定相位发放。从而被上游神经元探测，实现不同特征的整合绑定。

以往的研究认为gamma振荡，即30-60Hz的神经振荡可能在特征绑定的过程中起到重要作用。但作为高频的神经振荡，gamma振荡的能量往往会随着传输距离的增加而大幅减弱，从而难以解释大范围或长距离脑区间的信息联络，如运动（在外侧颞叶区域进行加工表征）和颜色（在枕叶腹侧区域进行加工表征）特征的绑定。

图2 脑电设备和经颅交流电刺激仪示意图。

针对这一矛盾问题，方方教授课题组使用了一种罕见的颜色和运动错误绑定现象结合脑电记录（EEG）对神经振荡在其绑定过程中的作用进行探讨。这种刺激在呈现过程中，观看的个体可能会在正确知觉和错觉中交替切换，产生不同的颜色-运动方向绑定状态，也反映了神经系统在进行特征绑定过程的两种不同编码加工模式。通过比较两种知觉状态下神经活动的不同，就可以一窥与特征绑定过程相关的重要神经成分。研究发现在两种不同的知觉状态下，对应枕叶脑区的alpha振荡（8-13Hz）产生了显著的能量差异，而包括gamma在内的其他频段振荡则没有表现出差异。进一步的分析发现，个体alpha振荡的能量越高，正确知觉在实验中所占的比例越高。个体在alpha振荡的峰频率越高，在两种知觉状态之间切换的频率也越高。不同的振荡属性对应着在特征绑定过程中表现出的不同行为模式，提示alpha振荡与特征绑定过程的相关关系。

图3 脑电（EEG）实验结果。(A)不同频段的脑电信号地形图以及(B)alpha振荡峰值对应的信号的地形图。(C)和(D)脑电信号在特征正确绑定与主动绑定两种状态间的能量差异体现在alpha频段，而其他频段并无显著差别。

为了进一步确认脑电实验中所发现的alpha振荡与特征绑定过程的关系，方方教授课题组选择了经颅交流电刺激（tACS）的方法，对个体的神经振荡模式进行调制。经颅电刺激通过在受试者头皮贴附电极，施加微量的交流电刺激，从而实现对神经系统振荡的调制。已有研究证明，通过施加与个体alpha振荡峰频率（IAF）相同的交流电刺激，能够增强个体的alpha振荡能量。在这一部分研究中，方方课题组发现当使用交流电刺激增强个体alpha振荡能量时，受试会更多地产生正确绑定的知觉；而当施加与个体alpha振荡峰值相同频率（IAF）以及这一峰值对应频率增加或减少2Hz频率（IAF+2Hz，IAF-2Hz）的交流电刺激，被试在两种知觉状态之间的切换频率也随之改变。这些结果均与之前的相关分析相符，从而直接证明了alpha振荡在颜色-运动特征绑定过程中起到的因果性作用。这一研究系首次证明alpha振荡在特征绑定过程当中起到的重要作用，为深入理解视觉特征绑定过程与神经振荡之间的关系提供了全新的视角。

图4 经颅交流电刺激（tACS）实验结果。(A)施加与个体alpha振荡峰值相同频率的交流电刺激改变个体的alpha振荡强度，随之被试知觉到与刺激的物理属性相同的颜色-运动正确绑定的时间增加。(B) 施加IAF-2Hz，IAF， IAF+2Hz的交流电刺激，被试在两种知觉状态之间的切换频率也随之变化，以及(C)这种改变对于主动绑定状态的影响更大。

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面对外界海量信息，人脑需要把有限的注意加工资源进行合理分配。当注意加工资源集中于某个非空间特征（颜色、朝向、运动方向等）的时候，个体对整个视野范围内所有包含了目标特征的视觉客体的感知都会变得更加敏锐。这种注意过程被称为基于特征的注意（feature-based attention）。在目标对象位置未知的时候，基于特征的注意能够帮助个体快速寻找并定位潜在目标对象的准确位置。在复杂的视觉情境下，个体往往需要同时对视野空间中多个视觉特征进行加工，例如篮球运动员准备传球时，需要同时关注己方队员和对方队员的运动方向，以规划最优传球路线。因此，大脑如何同时注意多个视觉特征就成为了视觉科学领域所关心的重大问题。

人类大脑白质在婴儿和儿童阶段经历了急剧的微观结构变化，包括轴突的发育和髓鞘化过程。白质的发育为记忆、注意、智力、语言、运动学习、音乐熟练度、认知控制等功能形成提供神经环路基础。白质的发育异常与精神分裂、抑郁症、双向情感障碍、孤独症、注意力缺陷多动障碍等神经精神疾病联系紧密。因此，描绘正常白质微观结构的发育过程不仅可以揭示不同神经环路的形成过程，也可作为参照系用于探测神经精神疾病患者大脑白质的异常发育。

弥散张量成像（DTI）已经被广泛用于量化白质的微观结构。水分子在沿着白质纤维束方向弥散更加容易，而在垂直于纤维束方向弥散受阻。弥散张量成像即通过张量模型测量白质纤维束周边水分子的弥散特性。分数各向异性（FA）,径向弥散度（RD）,轴向弥散度（AD）和平均弥散度（MD）等源自DTI的指标对白质发育期间微观结构的变化敏感。FA范围从0到1，被用于量化弥散张量的形状。RD和AD分别代表垂直和平行于弥散张量的弥散度，与髓鞘化和轴突生长联系紧密。MD量化弥散张量的大小，会随着大脑发育而减小。白质的微观结构变化，包括轴突生长，轴突聚集和纤维髓鞘化，可以由这四个DTI指标反映（图1）。

图1，轴突生长，轴突聚集和纤维髓鞘化导致DTI指标FA,MD,RD和AD的变化。

以往研究由于缺乏足够多的被试覆盖从出生到儿童早期这个关键的发育时间段，使得研究发现的发育规律深受选取的时间段和被试数量不足影响。本研究收集了118位0到8岁典型发育儿童的DTI数据，在被试数量与覆盖关键发育阶段方面均弥补以往研究不足。图2列举了从出生2个月到出生95个月儿童大脑的DTI指标图像的变化。在这个时期大脑容量增大，白质FA增大，白质MD和RD下降。

图2，纤维朝向编码颜色图（OEC）与FA,MD,RD和AD从2月到95月的发育变化过程。

为了量化不同被试的白质特性，我们将不同被试的FA像对齐到白质图谱JHU ICBM-DTI-81 (Mori et al. 2008)，并通过基于白质束的空间统计技术（TBSS）提取白质主干（图3A）。白质根据功能的不同，可以分为连合束（commissural tract，连接两侧大脑半球），脑干束（brainstem tract,连接脑干和小脑），联络束（association tract,连接不同大脑皮层），边缘束（limbic tract，连接边缘系统）和投射束（projection tract，连接脊髓和大脑）（图3B）(Wakana et al.， 2004）。随后，将图谱的白质束标记转移到生成的白质主干（图3C）。

图3，将所有被试的FA像对齐到模板，提取白质主干（A），再通过图谱将白质分割成不同的白质束 (B & C)。

为了找到描绘0到8岁白质发育的最优模型，我们将五个备选模型：线性，对数，指数，泊松和二次多项式模型分别对118位被试的全脑FA，MD，RD和AD进行拟合（图4）。结果发现指数模型对四种DTI指标的拟合度都为五种模型中最高（均大于76.8%）。并且AIC分析发现指数模型为最优模型的概率大于99%。本研究随后即采用指数模型描述白质发育。

图4，五种模型对全脑FA，MD，RD和AD的拟合。

在确定了发育的模型后，我们对全脑五个白质束集及其白质束分别进行指数函数拟合。图5展示了所有白质束从0到8岁的发育过程，及其指数函数拟合效果。白质FA随着年龄增大而非线性地增大，而RD,MD和大部分白质束的AD随着年龄增大而非线性地减小。

图5，不同白质束的FA（A）随着年龄上升，MD(B),RD(C)和AD(D)随着年龄下降。其变化满足指数型函数。不同白质束发育的速度有差异。

更进一步地，为了区分不同白质束成熟的快慢，我们选取从0岁到8岁FA增长幅度的2/3和8/9两个时间点，将整个发育过程分割为三个阶段:快速、中速和慢速阶段。图6展示了五个白质束代表和全脑白质束平均的三阶段差异。连合束成熟得更早，故其快速发育阶段相对其他白质束更短，慢速发育阶段相对其他白质束更长。联络束与认知关系紧密，成熟得更晚，故其快速发育阶段相对结束得更晚，慢速发育阶段相对开始得更晚。

图6，白质束发育的三个阶段：快速，中速和慢速阶段。

0到8岁儿童白质的发育过程可由指数模型f(x)=a·e-bx+c的参数进行量化。以FA为例，参数a的绝对值大小正比发育幅度的大小f(x)-f(0)= a·（e-bx-1）;参数b的大小调节白质成熟的快慢，即反比于达到相同成熟程度f(x)需要的时间x，有bx=-log((f(x)-c)/a);参数c为常量，c增大表现为发育曲线上移（图7）。

图7，指数函数f(x)=a·e-bx+c的三个参数a,b,c分别调控发育的幅度，成熟的快慢和发育后的成熟程度。

以FA为例，对所有白质束进行三阶段分割和发育曲线参数化后发现，相对于全脑白质平均，连合束发育得更早，其快速阶段更短，慢速阶段更长，发育幅度显著更大，成熟显著更早，而基线发育水平显著更高；而联络束发育更晚，其快速阶段相对于全脑白质结束更晚，慢速发育开始得也更晚，发育幅度显著更小，成熟显著更晚，基线发育水平显著更低（图8）。从图8的发育参数可以得出两个发育规律：1，白质发育从后到前。例如，胼胝体压部（SCC），后侧内囊（PIC）和后侧放射冠（PCR）分别成熟早于胼胝体膝部（GCC），前侧内囊（AIC）和前侧放射冠（ACR）；2，白质发育由内而外。例如，主要分布在靠近大脑中心的连合束发育早于主要分布于大脑外周的联络束。与初级感觉相关的白质束，如连接左右半球初级视觉皮层的SCC发育早于连接与高级认知关系更紧密的前额叶的SLF和SFOF。

图8，白质发育可分为快速，中速和慢速三个阶段。不同白质束三个阶段的时长不同。白质束发育过程可以被指数函数f(x)=a·e-bx+c的三个参数a,b和c量化。a的绝对值反映发育的幅度。b反映白质束成熟时间点的早晚。c反映白质束发育后的成熟程度。

只有当正常被定义，异常才可被定义。本研究构建了典型儿童从0到8岁的发育轨迹，这能帮助我们尽可能早地检测到偏离正常发育的异常发育，使得早期干预治疗成为可能。对比31位2到7岁自闭症儿童的白质，我们发现在连合束，边缘束和全脑平均中，自闭症儿童白质的残差方差更大，这可能是自闭症儿童行为变异更大的神经基础(Humphreys et al.2007; Turner and Stone 2007)。

图9。在连合束，边缘束和全脑白质平均中，自闭症儿童（黑色）的残差方差显著大于典型发育儿童（红色）。

图1  实验刺激与立体颅内脑电记录位点

实验发现，单一位置呈现的光点线索可诱发类似于观看运动光点的神经活动。基于Gamma信号的互相关分析与视觉诱发电位VEP分析均显示，感受野位于运动轨迹下游的电极在后测中具有由线索诱发的神经活动回放。研究者进一步分析了这种学习效应的时间特征，结果显示回放的速度快于光点在物理移动时的速度，表明回放过程中存在时间压缩。此外，该回放效应会随着时间的推移快速衰减。

图2 基于Gamma信号的互相关图显示回放效应

该文章为人类早期视皮层在线索诱发下的时间序列重放效应提供了直接的电生理证据，揭示了短期视觉经验诱发的神经可塑性。