里程碑！FDA批准AD新药！Neuron：陆医大梅峰团队揭示髓鞘更新在AD中的重要作用
详情请见：https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种起因不明的神经系统退行性疾病。临床上以进行性记忆障碍、认知下降等高级脑功能损害为主要特征。AD的发病机制尚不完全清楚，也缺乏有效的治疗手段。
临床影像证据表明，AD患者大脑有明显的白质改变[1,2]，而脑白质含大量髓鞘化的神经纤维。中枢神经系统（central nervous system, CNS）的髓鞘（myelin）由少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）的突起反复包绕轴突形成，具有绝缘轴突、加快神经冲动传导、为轴突提供营养支持等作用。
成年动物CNS的髓鞘保持动态变化，一方面CNS存在大量的少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs），可分化为OL，形成新髓鞘；另一方面已形成的髓鞘可少量退化。
最近的研究和团队前期工作表明，成年小鼠的髓鞘形成与空间学习记忆能力密切相关，髓鞘形成减少是老化相关记忆功能下降的重要原因之一[3-5]。已有研究发现AD大脑中的髓鞘总量减少，但髓鞘动态变化及其功能意义尚不清楚。
陆军军医大学（第三军医大学）基础医学院梅峰教授团队，长期研究髓鞘动态变化，及其在CNS发育和疾病中的作用和调控机制。2021年6月8日，在神经科学期刊Neuron在线发表了题为“Enhancing myelin reverses cognitive dysfunction in a murine model of Alzheimer’s disease”的研究论文。
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该论文采用细胞特异性荧光报告转基因小鼠，在APP/PS1（AD模型）小鼠大脑中，观察新生髓鞘和追踪已形成髓鞘，揭示了AD小鼠大脑独特的髓鞘动态变化；采用条件敲基因小鼠、行为学、电生理记录等方法，证明了促进髓鞘更新缓解AD小鼠的记忆能力降低和海马电生理异常。该论文为理解AD发病过程中的髓鞘变化和功能提供了新的实验室证据（图1）。
已有研究和该论文均发现AD人脑标本和AD模型小鼠大脑存在广泛的髓鞘总量减少，且AD模型小鼠髓鞘减少与学习记忆能力下降出现的时间相近（7月龄）。
一般认为AD大脑的OPC分化障碍和髓鞘形成异常是髓鞘总量减少的主要原因之一。该论文研究者通过构建APP/PS1; NG2-CreERT; Tau-mGFP荧光报告基因小鼠标记和观察新生髓鞘，在APP/PS1小鼠记忆能力下降初期（7月龄）诱导。
3个月后，与同年龄对照比较，意外发现AD小鼠大脑的海马，皮层，胼胝体等脑区出现更多的新生髓鞘（图2）。说明AD小鼠大脑的髓鞘再生可能因为广泛脱髓鞘而代偿性增强，类似于其他脱髓鞘疾病（如：多发性硬化）的髓鞘修复过程。
图2. APP/PS1小鼠脑内的髓鞘形成
为了明确已形成髓鞘的退化情况和新生成髓鞘是否能够累积，研究者构建了APP/PS1; PLP-CreERT; mT/mG荧光报告基因小鼠。2-4月龄诱导标记已形成髓鞘（GFP+），13月龄取材，结合MBP染色，观察到AD小鼠大脑中已形成髓鞘（GFP+/MBP+，标记为蓝色）较对照组大量减少，但同时有更多新形成髓鞘（GFP-/MBP+，标记为红色）（图3），说明AD小鼠大脑的新生髓鞘可以累积增加。
以上结果提示，AD小鼠大脑中虽然新生髓鞘可累积增多，但因为已形成髓鞘的快速退化，导致髓鞘总量减少。
图3. APP/PS1小鼠脑内的新生髓鞘累积增加
由于目前尚无有效防止髓鞘退化的方法，研究者设想通过增强内源性髓鞘形成，有可能更好的修复髓鞘，并改善AD相关的学习记忆能力下降。课题组在前期的研究中证实毒蕈碱受体1（M1R）负性调控OPC分化和髓鞘形成，在发育和老化大脑中均具有促进髓鞘形成的作用[5, 6]。
因此，研究者构建了APP/PS1; NG2-CreERT; M1R fl/fl; Tau-mGFP小鼠，通过诱导敲除OPC的M1R表达，促进AD小鼠的髓鞘形成。诱导敲除7-8月龄APP/PS1小鼠OPC中的M1R，结果发现小鼠脑内新生髓鞘在3个月和6个月后均较对照组明显增多，髓鞘总量显著恢复（图4）。
值得注意的是，APP/PS1;M1R cKO小鼠诱导后的3月、6月和9月，新生髓鞘呈线性持续增加。以上研究结果说明，促进髓鞘形成能够有效改善AD相关的髓鞘退化。
研究者采用Morris水迷宫和新物体识别的方法，进一步证明促进髓鞘更新，能够明显改善APP/PS1小鼠的认知功能障碍（图5）。
采用在体记录等方法，也发现M1R敲除小鼠髓鞘形成增加后，能够增强记忆相关的神经元激活和慢波睡眠期海马的尖波涟漪波（Sharp wave ripple，SWR）活动。采用促髓鞘形成药物-氯马斯汀(clemastine)治疗APP/PS1小鼠，也具有类似的保护作用。
综上所述，该论文揭示了AD相关的髓鞘动态变化，提出促进髓鞘形成缓解AD相关的认知功能障碍的治疗策略。
陆军军医大学组织胚胎学专业2018级博士生陈婧菲、发育生物学2018级硕士生刘坤、生理教研室胡波教授为本文第一作者；美国加州大学旧金山分校陈儒育（Jonah R. Chan）教授、陆军军医大学肖岚教授和梅峰教授（lead contact）为本文通讯作者。
参考文献
[1] BRUN A, ENGLUND E. A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type: a pathoanatomical study [J]. Ann Neurol, 1986, 19(3): 253-62.doi:10.1002/ana.410190306
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[3] STEADMAN P E, XIA F, AHMED M, et al. Disruption of Oligodendrogenesis Impairs Memory Consolidation in Adult Mice [J]. Neuron, 2020, 105(1): 150-64.e6.doi:10.1016/j.neuron.2019.10.013
[4] PAN S, MAYORAL S R, CHOI H S, et al. Preservation of a remote fear memory requires new myelin formation [J]. Nat Neurosci, 2020, 23(4): 487-99.doi:10.1038/s41593-019-0582-1
[5] WANG F, REN S Y, CHEN J F, et al. Myelin degeneration and diminished myelin renewal contribute to age-related deficits in memory [J]. Nat Neurosci, 2020, 23(4): 481-6.doi:10.1038/s41593-020-0588-8
[6] WANG F, YANG Y J, YANG N, et al. Enhancing Oligodendrocyte Myelination Rescues Synaptic Loss and Improves Functional Recovery after Chronic Hypoxia [J]. Neuron, 2018, 99(4): 689-701.e5.doi:10.1016/j.neuron.2018.07.017
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