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STM:麻省理工蔡立慧团队发现缓解认知障碍的新关键蛋白

brainnews 2023-06-14

The following article is from 学术经纬 Author 学术经纬

▎药明康德内容团队编辑  


随着医疗卫生等方面的进步,人类的平均寿命在过去几十年里不断延长。与此同时,老化带来的疾病也变得常见了,比如阿尔茨海默病。大部分不幸罹患阿尔茨海默病或是其他类似神经退行性疾病的患者,会出现记忆力越来越差、认知功能受损的症状,甚至最终发展为痴呆。

然而,也有一小部分堪称幸运的患者,能够抵抗年龄和病理变化带来的认知衰退。尽管大脑显现出疾病特有的一些分子标志,但他们的实际认知表现要比病理变化所预期的更好。用研究人员的话来说,这些患者具有更强的“认知弹性”(cognitive resilience)。

图片来源:123RF


最近,麻省理工学院蔡立慧教授的团队找到了一种关键的蛋白质,这种蛋白质的活性或许可以解释认知弹性是怎么来的。研究人员在动物实验中,人为增强了这种蛋白在小鼠大脑中的活性,证明有助于阿尔茨海默病模型小鼠抵抗认知衰退。

这一积极结果为开发新的疗法指出了方向,相关论文近日发表在《科学》旗下子刊Science Translational Medicine


科学家们的这个新发现并非偶然,而是基于过去多年来研究人员和临床医生观察并证明的一个现象,那就是所处的环境越是丰富多彩,越能保护大脑。这里的环境丰富,包括社交活动、体力活动等多元化的刺激,被认为是激活认知弹性最有效的方式。

在动物实验中,如果让小鼠生活在有很多玩具、活动空间更大的笼子里,它们的认知弹性也会优于那些生活环境单调的小鼠。因此,研究人员首先对这样两组生活环境不同的小鼠进行了详细的比较,排查它们的脑细胞中有哪些分子出现了显著的差异。鉴定出候选分子后,研究人员又在阿尔茨海默病患者和健康人群中进行了验证。

小鼠实验示意图:丰富程度不同的环境对认知表现有不同的影响(图片来源:参考资料[1])

一系列比较和分析后,一种名为MEF2的转录因子浮现出来。在丰富环境中生活的小鼠,神经元中这个转录因子的活性特别高;而在那些认知功能保持正常的阿尔茨海默病患者中,MEF2调节的下游基因有很多显示出表达增强,并且MEF2的转录活性高低可以强有力地预测患者终末期的认知表现。这些结果提示,MEF2的活性可能是调节认知弹性的一个关键因子

▲两个队列的人类数据显示,大脑前额叶MEF2的表达量与整体认知功能之间有相关性(图片来源:参考资料[1])

顺着这一发现,研究人员提出了一种提高认知弹性的潜在策略:增加MEF2的活性。作为概念性验证,他们在具有神经退行性病变的小鼠中过量表达了两种Mef2基因(Mef2aMef2c)。

尽管这些小鼠的病理性tau蛋白——阿尔茨海默病的一种特征性病理蛋白——并没有因此消除,然而过量表达Mef2基因足以保护小鼠的神经元,减少了神经退行性疾病中常见的神经元过度兴奋。更醒目的是,它们在一系列认知测验中的表现也有所提高,表明MEF2转录活性增高对认知弹性有重要的促进作用。

研究人员总结说:“这项工作能够指导新疗法的开发,以便促进认知健康,保护大脑免于遭受各种神经疾病的损害。”

参考资料:
[1] Scarlett J. Barker et al., (2021) MEF2 is a key regulator of cognitive potential and confers resilience to neurodegeneration. Science Translational Medicine. 

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