Front. Aging Neurosci系统综述：缺血性脑卒中的风险因素

缺血性卒中 (IS) 是导致死亡和身体残疾的第二大原因，确定早期发现中风症状以及较差的生存结果相关的风险因素是至关重要的。促炎因子在脑组织中迅速积累将导致大脑受到额外的损伤。在之前的研究中，肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 的致病作用已被广泛研究。

研究已经证明，TNF-α 增加与IS患者更大的神经功能缺损和更差的治疗结果相关。在临床前研究中，应用 TNF-α 激动剂或降低 TNF-α 的表达对 IS 患者的大脑皮层表现出潜在的神经保护作用。胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)在不同的有害条件下对白质和灰质均发挥神经保护作用，是细胞增殖的关键调节剂，也是细胞凋亡和坏死的抑制剂，是神经系统发育、细胞分化、可塑性和存活的关键调节剂。基于这些证据，可以推测IGF-1可能与IS的病因有关。

之前的研究探讨了TNF -α基因多态性与外周血 TNF-α 和 IGF-1 水平与不同种族特定背景下 IS 发病之间的关系。然而，由于这些研究的患者群体高度多样化、样本来源不同、样本量小，以及单核苷酸多态性 (SNP) 对 IS 病理生物学的影响很小，导致研究结果的不一致性和不确定性。为了获得更准确的数据，来自郑州大学第一附属医院的研究团队进行了分析，以进一步证明TNF-α基因SNPs可以增加不同人群对IS的易感性，以及外周血TNF-α和IGF-1水平可作为评估种族特定背景下IS风险的生物标志物。

研究结果

1、与对照组相比，IS患者的TNF-α水平升高。

首先通过荟萃分析方法探索了 IGF-1 水平在 IS 病理学中的关系。在亚组分析中，分别在亚洲和高加索人群中发现 TNF-α 细胞因子水平升高。而IGF-1水平在IS患者和对照组之间没有显着差异。

图1 亚洲和高加索人群中 TNF-α 水平的荟萃分析结果

图2 亚洲和高加索人群中 IGF-1 水平的荟萃分析结果

作者首先探讨了不同来源的样本与特定种族背景之间的相互作用。根据样本的分层和特定的种族背景，亚洲IS患者的血清样本中，TNF-α 浓度升高和 IGF-1 水平降低，但高加索人群中没有。这些发现有助于了解基因多态性和细胞因子异常在 IS 发病机制中的作用。与之前的研究结果一致，作者的结果表明 rs1800629 多态性与 IS 发病机制相关。作者的研究分析，包括之前的 44项相关研究，涉及 11,480 项与 IS 患者遗传 SNP 和血清细胞因子水平相关的专利，比之前的研究样本量更大，这将有助于获得精确的结果。

2、外周血TNF-α和IGF-1水平可作为评估种族特定背景下IS风险的生物标志物

在几种已知的TNF -α 基因多态性中，研究广泛集中在IS 病因学中的 G-308A (rs1800629) 突变。据报道，多态性位于TNF -α基因启动子区域，该区域包含许多可以影响基因转录活性的调控元件，也可能影响转录因子的DNA结合亲和力导致TNF - α 基因的差异表达和疾病易感性。

图3 TNF-α G308A 基因型（GG 与 AA + GA）的随机效应分析结果

IS中，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放高水平的 TNF-α，对突触传递和可塑性产生负面影响，TNF-α 与其受体结合，导致 NF-κB 激活，这可能在诱导神经毒性和发挥神经保护反应中发挥双重作用。在临床研究中，患者脑内存在高水平的TNF-α已被证明会出现更大的神经功能缺损和更差的预后结果，阻断 TNF-α的表达可改善临床治疗效果。

缺血性损伤发生时，TNF-α信号转导被激活，作者的分析发现携带TNF-α-308 GG 基因型和较高的血清 TNF-α 浓度会增加中风的可能性。I但GF-1与IS相关的分子机制尚未完全阐明。先前的研究表明，IGF-1 主要通过PI3 激酶途径与蛋白3偶联，一方面，该途径介导氧化应激下神经元的细胞存活，另一方面，该途径先于血脑屏障的改善和局部炎症介质的抑制，这表明 IGF-1 在血脑屏障中具有独特的抗炎作用，是神经保护反应的新靶点。

综上，这项研究的一个主要限制是，除了不同的遗传背景外，没有发现促炎基因多态性与中风亚型之间的关系。特定亚型发展的病因学因素可能与具体亚型疾病相关，年龄和性别也可能参与不同中风亚型的病理形成。

因此，在未来的研究中，需要考虑缺血严重程度、卒中亚型、患者自身疾病（高血压、血脂异常、糖尿病）和患者社会心理压力程度对病理的影响。

Duan R, Wang N, Shang Y, Li H, Liu Q, Li L and Zhao X (2022) TNF-α (G-308A) Polymorphism, Circulating Levels of TNF-α and IGF-1: Risk Factors for Ischemic Stroke—An Updated Meta-Analysis. Front. Aging Neurosci. 14:831910. doi: 10.3389/fnagi.2022.831910

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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