阿尔茨海默病体液生物标志物：进展、问题与前景
Biofluid Biomarkers of Alzheimer’s Disease: Progress, Problems, and Perspectives
1山西医科大学第一医院神经内科，太原030000，中国2山西医科大学第一临床医学院，太原030000，中国3第三军医大学大坪医院神经内科，重庆400042，中国随着老龄化人口逐步增长，痴呆已成为全球共同面临的巨大挑战。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，为社会带来极大负担。生物标志物对AD的精准诊断及早期诊断至关重要。AD生物标志物淀粉样蛋白-神经纤维缠结-神经退行性变（A-T-N）框架的建立增加了AD诊断的准确性，同时基于该框架的脑脊液标志物以及PET标志物广为接受。然而，该框架并未含括AD病理全貌，将“X”加入A-T-N框架十分必要。本文作者将X分为中枢（XC）及外周（XP）两个部分，前者主要涉及突触损害、胶质细胞激活、神经炎症及神经免疫，后者主要涉及系统免疫、炎症与代谢。同时，脑脊液样本获取的有创性及PET检查辐射性和昂贵的价格限制了中枢神经系统标志物的应用，故AD外周体液标志物的探索对AD的诊断有很大意义。然而，外周体液标志物的应用面临着许多挑战。首先，仅小部分标志物能通过血脑屏障、蛛网膜下腔颗粒、淋巴系统及尚不明确的途径流入血液，在血液中进一步被稀释，且β淀粉样蛋白（Aβ）等标志物较粘稠而难以进入血液。第二，血液背景复杂，标志物可被蛋白酶降解或与血液中各种成分结合而不能被测得。第三，某些标志物如Aβ不仅仅产生于中枢神经系统，其有着复杂的来源及清除途径（如肝、肾、外周器官中巨噬细胞等）。最后，血液环境个体差异较大，外周标志物随代谢、饮食及药物使用等波动。针对上述问题解决途径探讨如下。首先，发展更为敏感的检测技术、研发敏感性、特异性更高的新抗体有助于提高外周标志物诊断效率。第二，神经源性外泌体特异性来源于中枢神经系统，可减少外周干扰并防止标志物在血液中降解。第三，不同的血液采集部位影响生物标志物的检测效率，外周器官代谢及血液稀释效应对颈静脉血干扰可能较小。第四，对血脑屏障及相关流出途径损伤及标志物透过率改变的评估有助于外周标志物准确分析。最后，标志物检测方法、样本预处理、诊断标准等需要进一步统一规范。本综述基于A-T-N-X框架各个部分及标志物随病程发展轨迹、以标志物为基础的综合模型及新的检测技术等方面描述了生物标志物在AD诊断领域的进展、尚存问题及本文作者的观点。关键词：阿尔茨海默病；生物标志物；β淀粉样蛋白；tau蛋白；诊断
图 A-T-N-X框架及外周影响因素。Aβ，β淀粉样蛋白；P-tau，磷酸化tau蛋白；PHF，双螺旋纤维；NFT，神经纤维缠结；NFL，神经丝轻链；T-tau，总tau蛋白；CSF，脑脊液；ISF，组织间液；BCSFB，血脑脊液屏障。
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