Front,aging neurosci综述| 铁失衡和铁死亡，可能是一种新的AD假说

铁是人体内最重要的矿物质之一，它在身体的许多生理和病理过程中起着不可或缺的作用，铁稳态对于维持大脑正常功能更为重要。大脑内的铁稳态失调会引起氧化应激和炎症反应，导致细胞损伤，最终导致神经系统疾病。铁死亡是一种与铁失调相关的程序性细胞死亡过程，被认为与神经系统疾病，尤其是神经退行性疾病有关。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆类型，目前尚无有效的临床药物可以延缓其进展，给患者家庭和整个社会带来严重负担。β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 tau 缠结是 AD 的病理标志，神经炎症、氧化应激和金属失调也见于AD病理学。来自首都医科大学宣武医院的研究团队撰写综述，讨论了AD发病机制与铁失调和铁死亡的关系，强调铁死亡诱导AD的假设以及靶向铁和铁死亡过程治疗AD的可能性。

研究结果

1、健康大脑和阿尔滋海默病大脑中的铁代谢

在大脑中，铁参与髓鞘形成、神经递质合成和抗氧化酶功能，其进出受到多种分子的严格调控。衰老、炎症和氧化应激扰乱了参与铁代谢的分子功能，是铁失衡的主要因素。在大脑中，负责严格控制转运到大脑中的铁水平的转铁蛋白受体 1 (TfR1) 在神经元膜上高度表达，铁通过网格蛋白介导的 holo-Tf/TfR1 内吞作用进入神经元，并以还原的 Fe 2+形式离开核内。

一些Fe 2+在神经元细胞质中正常代谢，而另一些则以无毒Fe 3+的形式储存在铁蛋白中；当神经元铁含量低时，铁蛋白可以被溶酶体降解释放，以满足神经元的生理需求。铁蛋白与铁过载呈正相关，并发现在AD大脑的斑块中沉积。研究表明，大脑中的铁蛋白会随年龄增长而增加，这可能是导致老年人和AD大脑铁超负荷的原因。

神经胶质细胞有助于将铁的可用性维持在神经元的安全水平。星形胶质细胞和小胶质细胞在铁过载或缺乏时会做出反应，以维持神经元铁稳态。小胶质细胞还表达 TfR1 并通过 TfR1/DMT1 通路促进过量铁的流入（用于储存在铁蛋白中）来降低铁毒性。

2、大脑中铁稳态蛋白的调节剂

铁调素是一种在调节外周铁稳态中起主要作用的多肽，在皮层神经元、内皮细胞和神经胶质细胞中表达，在调节大脑中的铁稳态中发挥重要作用。它与内皮细胞细胞膜中的FPN1结合，然后铁调素/FPN1 复合物被内化和降解，因此铁不能穿过BBB进入大脑。

定量易感性图谱发现APOE4携带者的皮层铁负荷更为严重。因此，APOE4引起的脑铁沉积可能是APOE4等位基因使个体易患 AD的原因。细胞外铁水平的增加可以上调神经元中APOE4的表达，但会减少其分泌，从而降低其清除细胞外Aβ的能力并加重Aβ沉积。

3、铁超负荷对阿尔茨海默病病理学的影响

铁死亡可能是许多神经退行性疾病中神经元丢失的潜在机制，铁死亡假说可以独立于“Aβ假说”和“tau蛋白假说”。动物实验和尸检结果显示AD 患者大脑中一系列铁死亡标志物升高，并且观察到脂质过氧化增强，因此，铁死亡在AD中起关键作用，导致神经元丢失和认知能力下降（图1）。因此，调节脑铁代谢和减少神经元铁死亡可能是治疗AD的新方法。

图1 神经元中的铁调节和 AD 中铁死亡的机制

4、针对铁失调和铁死亡来治疗阿尔茨海默病

一些铁螯合剂（去铁胺、去铁酮）、氯碘羟喹及其衍生物、抗氧化剂（维生素E、硫辛酸、硒）、氯碘羟喹及其衍生物Fer-1、调素等都已在动物研究中证明对AD有疗效，但目前还没有临床实验，未来的研究将针对铁死亡的调节因子进行可行性研究，为未来AD治疗研究和药物开发的重要方向。

综上，该综述探讨了铁失调与 AD 发病机制之间的深层联系，讨论了与铁失调和铁死亡相关的新假设的潜力，并总结了能够靶向铁的治疗方法，以期引起铁失调和相应药物开发的更多关注，但是铁在AD发病机制中的上下游作用仍有待阐明，需要更深入的研究。

Wang F, Wang J, Shen Y, Li H, Rausch W-D and Huang X (2022) Iron Dyshomeostasis and Ferroptosis: A New Alzheimer’s Disease Hypothesis?Front. Aging Neurosci. 14:830569. doi: 10.3389/fnagi.2022.830569.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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