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2022年3月3日，中国科学院深圳理工大学（筹）生命健康学院叶克强教授（前Emory University终身教授）团队在Nature杂志发表题为FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease的文章，首次揭示卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默症（AD）的重要原因。

“这一重要发现不但为解答女性为何更易罹患阿尔兹海默症提供了新病因和新机制，也为临床早期筛查和干预阿尔兹海默症提供了新分子靶点。”华中科技大学同济医学院病理生理学系教授王建枝评论道。

AD是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，主要在老年人中引起痴呆，伴随认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状。全球目前确诊的AD患者超过5000万人，随着老龄化社会的到来，预计2050年这一数字将大幅增加到1.52亿人。统计数据估计，全世界每3秒就有1人被诊断为AD。流行病学调查显示，女性阿兹海默病患者数量为男性患者2倍，但是此前造成该现象的原因一直不明确。叶教授的研究清晰解答了困扰人类多年的这一疑团。

AD病理现象极其复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白 (β-amyloid，Aβ) 沉积形成的老年斑、tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles，NFTs) 、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象，但相关发病机制尚不明确。

叶教授团队多年来一直致力于神经退行性疾病发病机制、早期诊断与药物开发的研究，在系统总结了团队上百篇前沿学术论文成果基础上，提出原创性理论：CEBPβ/AEP通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素。这一理论涵盖了前人提出的各种AD主要致病假说，如Aβ和Tau蛋白假说，长期慢性炎症等，且在生物学时间上更早期和系统原理上更上游。

没有理论指导的实践是盲目的实践。基于该理论，叶教授团队对绝经前后女性体内浓度差异急剧变化的荷尔蒙物质进行研究，并试验了何种荷尔蒙可选择性的激活CEBPβ/AEP通路。终于他们发现了FSH这一重要的致病性因素。女性在围绝经期，FSH在体内的含量急剧升高至10倍以上，而老年男性体内FSH的水平较年前时增高3倍左右。急剧增高的FSH与神经元表面的FSH受体（FSHR）结合后激活CEBPβ / AEP通路，进而引发Aβ增加，Tau病理改变，从而导致AD产生。

FSH抗体治疗可以减轻卵巢切除后AD小鼠的AD相关病理改变及认知功能下降

研究团队主要从四种不同的角度和方式进行了研究验证：

1 将FSH特异性抗体（FSH-AB）腹腔注射至卵巢切除的AD小鼠（模拟女性绝经的动物模型）体内，阻断FSH的作用后，使得下游CEBPβ/AEP通路无法被有效激活，从而降低了小鼠的病理行为且认知水平得到一定程度的恢复；

2 将AD小鼠模型神经元中的FSHR基因敲除，使FSH不能与受体结合进而无法激活该通路，此举可减轻摘除卵巢后的AD小鼠病理症状和加强记忆恢复；

3 在AD小鼠模型把C/EBPβ敲除，抑制CEBPβ/AEP通路，可降低卵巢切除的小鼠AD的病理改变；

4 给予AD模型小鼠注射外源性FSH，发现FSH雌性、雄性鼠中均加速了AD相关的病理改变形成。

以上结果均表明，确是由于女性围绝经期体内FSH急剧升高（和男性有显著差异），与受体（FSHR）结合后激活特定通路CEBPβ / AEP，从而导致女性易感AD。

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途径激活，Aβ和p-Tau增加

叶教授团队基于前期十多年成果和理论的累积，找到女性围绝经期浓度急剧变化的激素——FSH，最终寻找到了特定物质能够导致AD疾病发生的原因及机理。这一发现进一步验证了该理论的正确性。下一步将针对特定风险基因如ApoE4与FSH的关系进行机制层面的深入研究， 以解释为什么ApoE4 女性携带者更容易患病。目前。针对FSH的特异性抗体正在临床前研究，以期不久实现对AD的全新治疗策略。

再复杂的世界后面都有着极其简单的规则在主导，AD也不例外。叶教授团队大量研究表明C/EBPβ/AEP 信号通路是这些年龄依赖性疾病的核心因素和主要矛盾。牢牢地把握这一主要矛盾就能够揭示各种各样的风险因子如何通过激活这一通路，从而介导神经退行性疾病的发生。并让我们人类理解各种不同的外因是如何通过影响内因，从量变到质变地引起疾病发生发展的。另外，叶教授正在把这一思想扩展到各种年龄依赖性的慢性疾病如：糖尿病、粥样动脉硬化、癌症和衰老。如果这一假设正确，那么这一发现就可以外推到衰老所导致的各种年龄依赖性的慢性疾病。目前，叶教授团队正在中科院深圳理工大学的新实验室全面展开实验来验证这一假设。

陆军军医大学大坪医院神经内科教授王延江表示，本项研究不仅揭示了女性绝经后阿尔茨海默病发生的一个关键原因，还提示卵泡刺激素是老年人群阿尔茨海默病、肥胖症、骨质疏松症与高胆固醇血症等老年常见疾病的共同干预靶点。使用抗体等方法来降低卵泡刺激素水平或许是同时防治上述老年疾病、提高老年整体健康水平的新途径，值得未来进行探索。

该研究合作者为美国纽约西奈山医学院Mone Zaidi教授，他长期从事内分泌与骨代谢的相关研究，在骨质疏松和肥胖等研究领域有突出贡献。文章第一作者熊婧博士，叶教授博士后，现任武汉大学人民医院神经内科副主任医师，从事AD和帕金森病（PD）发病机制的研究和诊治。共同第一作者Seong Su Kang博士是叶教授博士后，现任Emory大学助理教授。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0

北京时间2022年3月25日，Nature Structural & Molecular Biology杂志在线发表了深圳理工大学叶克强团队和武汉大学人民医院张振涛团队的最新成果。

研究团队发现脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL共价修饰Tau蛋白的K353位点，促进Tau的聚集和病变的播散。本研究为探索阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的发病机制提供了新的视角。

AD是临床上最常见的神经退行性疾病，脑内Tau蛋白的异常聚集是AD重要的病理表现。但迄今为止，Tau蛋白异常聚集的分子机制尚不明确。病理学研究发现蓝斑是脑内Tau蛋白聚集的起始位点之一，Tau蛋白首先在蓝斑形成病理性聚集体，并向其它脑区播散，导致脑内广泛的Tau蛋白聚集和神经损伤，最终导致认知功能障碍的发生。那么，为何蓝斑部位的Tau蛋白更容易聚集呢？

研究团队针对脑内Tau蛋白聚集的分子机制进行了长期的探索。团队前期研究发现蓝斑部位的单胺氧化酶A（MAO-A）将去甲肾上腺素氧化为DOPAGEL，DOPAGEL激活了天冬酰胺内肽酶（AEP）的表达，AEP剪切Tau蛋白，促进其聚集和播散（Journal of Clinical Investigation, 2020）。

图1. DOPAGEL促进细胞内Tau的聚集，而K353R突变可以阻断DOPEGAL的促进作用

接下来，该团队发现ApoE3与Tau相结合，减少AEP对Tau的剪切，但AD相关的等位基因ApoE4失去了结合Tau蛋白的能力，使Tau更容易被AEP剪切。另一方面，ApoE4能够抑制囊泡单胺转运蛋白VMAT的水平，使去甲肾上腺素难以进入突触囊泡，而滞留在胞浆中被MAO-A氧化，生成DOPAGEL（Acta Neuropathologica, 2021）。

在最新发表的研究中，该团队进一步深入研究了DOPAGEL对Tau的修饰作用，发现DOPAGEL可以直接共价修饰Tau的K353位点，与全长的Tau相比，AEP剪切形成的Tau蛋白片段更容易被DOPAGEL修饰。DOPAGEL修饰的Tau蛋白聚集能力更强，而且形成的病理性聚集体作为“种子”诱导Tau蛋白单体的聚集能力更强。在Tau转基因小鼠脑内阻断MAO-A的活性，或者将Tau的K353位点突变后可以阻断DOPAGEL对Tau的修饰，部分缓解Tau病变的播散。

图2. 阻断DOPEGAL对Tau的修饰可以延缓Tau的聚集。向过表达Tau的转基因小鼠脑内注射Tau聚集体可以诱导脑内的Tau聚集，而突变K3533位点后阻断了DOPEGAL对Tau的修饰，脑内Tau的聚集减少

本研究的意义在于揭示了AD发病过程中，为何蓝斑区域的Tau蛋白首先发生聚集形成病理性包涵体，对理解AD患者脑内Tau蛋白聚集体的起始和播散过程具有非常重要的启示作用。这样在AD疾病的早期对MAO-A用小分子药物进行抑制可能极大减缓Tau 的病理改变。但是，这一新机制的发现是否也可以推广到其他与Tau 病理改变有关的Tauopathies 疾病还需要进一步实验验证。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41594-022-00745-3

论文信息：Sci Adv. 2022 Apr;8(13):eabj8658. doi: 10.1126/sciadv.abj8658.

2022年4月14日，埃默里大学的叶克强课题组在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表了题为“C/EBPβ/AEP signaling couples atherosclerosis to the pathogenesis of Alzheimer’s disease”的研究论文，提出C/EBPβ/AEP是ATH和AD的共同机制：C/EBPβ/AEP通路介导ATH病理发生并将ATH与AD偶联，因此解释了动脉粥样硬化是如何促进老年痴呆症的发生。廖建明和陈贵勤为论文共同第一作者，叶克强教授为论文通讯作者。