Nat Rev Neurosci：自闭症遗传基础全面解析，为阐明其病理和推进治疗提供希望！
自闭症谱系障碍(ASD)是一组病因和症状不同的早期发育障碍，其定义为社会交往的核心缺陷和重复、刻板行为的存在。虽然这些特征是诊断的必要条件，但临床注意到的个体经常伴有并发症状，包括智力残疾、焦虑、抑郁、睡眠障碍和癫痫等。事实上，在过去的15年里，尽管ASD的病因和临床异质性非常大，但对特定遗传因素的研究已经取得了显著的成功。
2022年4月19日，加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所精神病学和行为科学系Matthew W. State教授在国际著名神经生物学期刊Nature Reviews Neuroscience发表题为“Genomics, convergent neuroscience and progress in understanding autism spectrum disorder”的综述文章，系统地总结了最近自闭症遗传基础解析方面的进展。
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全外显子测序
在过去的20年里，在鉴定ASD风险基因和基因座方面取得了显著进展。通过传统的细胞遗传学定位策略和参数连锁分析以及随后的DNA测序，确定了NLGN3和NLGN4基因的功能缺失突变。
微阵列和全外显子测序确定了十几个拷贝数变异(CNV)位点和超过100基因。ASD基因发现依赖于对罕见杂合子从头突变的识别，这种突变可能导致编码蛋白的功能缺失(也称为蛋白截断变异)。
全基因组测序
全基因组测序(WGS)研究在识别ASD风险基因和位点方面的贡献有限。捕获整个基因组的全部变异，包括序列和结构突变，显然代表了ASD基因组分析的未来。
然而，有几个因素限制了WGS目前的用途：从广义上说，WGS数据的分析和存储需要大量的计算基础设施，并带来巨大的成本。目前，还没有研究实现了足够的数量来确定个体非编码变异。
共同变异为基础的发现
尽管到目前为止，大多数被证实的ASD风险位点来自于大效应的罕见编码变异，但有强有力的证据表明，小效应的常见变异携带大多数人群的风险。尽管如此，由于统计能力不足，最初的ASD全基因组关联研究(GWAS)产生了令人失望的结果。
然而，最近涉及18000多例病例和近28000名对照者的研究已经成功地识别出5个具有中等效应的常见风险等位基因。
ASD相关基因的数量
当代对常见的、遗传复杂的和异质表型(如ASD)的关联分析严重依赖于严格的统计方法的应用，这种方法有效地防止了假阳性结果，而假阳性结果一直困扰着精神病学遗传学研究。在过去的十年中，出现了两种分析罕见变异的广泛方法，使用贝叶斯或频率论框架，为该领域提供了稳定和一致的结果。
ASD与神经发育障碍疾病的对比
随着最近在多个神经发育障碍疾病和精神疾病的基因鉴定的成功，显然不同的疾病的遗传风险重叠问题已经成为一个关键的研究领域。目前在这方面最感兴趣的领域包括ASD风险与精神分裂症或智力残疾风险的区别程度。
与其他发育表型相比，自闭症谱系障碍的遗传风险是否具有特异性以及特异性在多大程度上仍然是一个有争议的话题。连续几代的系统性CNV研究表明，相同的结构变异可能导致多种不同的诊断结果，包括但不限于癫痫、精神分裂症、双相情感障碍、智力残疾、注意缺陷多动障碍、抽动秽语症和自闭症谱系障碍。
总之，本文系统地总结了目前研究自闭症基因的方法。自闭症遗传基础解析，为阐明病理生物学和推进治疗提供了希望！
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-022-00576-7
参考文献
Willsey, H.R., Willsey, A.J., Wang, B. et al. Genomics, convergent neuroscience and progress in understanding autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci (2022).
编译作者：Dr. Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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