Nat Rev Neuro：阿尔茨海默病临床试验失败，干预时间点太迟了？
阿尔茨海默病（AD）的特征性病理表现为老年斑（主要由Aβ蛋白组成）和神经原纤维缠节（NFT，主要由磷酸化的tau蛋白组成）。目前最为公认的导致AD的Aβ级联假说认为Aβ是导致AD的使动因素。然而，目前针对Aβ清除的药物临床试验基本都以失败告终，这就使得研究者思考，是否是因为干预的时间点太迟（开展的临床试验的受试者已经是发展为AD的人群，此时Aβ已经在他们脑内累积15-20年之久（图1）），才导致药物的干预效果不佳。
图1.AD的连续变化
想要真正发挥抗Aβ药物的作用，抑制认知功能下降，是否应该在更早的时间点干预，即在临床前AD（认知功能正常但是有AD病变的标志物）或者前驱期AD（轻度认知功能障碍且有AD病变的标志物）干预。然而，想要募集这些人群进行临床试验十分费时费力。
Sarah W和Rema R教授团队观察到这种现象，认为建立早期干预试验的试验候选队列（即符合目标人群中临床试验的一般资格要求）可能是一个有望解决上述问题的方法，并将其文章Early-stage Alzheimer disease: getting trial-ready于2022年4月发表于Nature reviews neurology 杂志。
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1. 现存的试验候选队列
建立试验候选队列是为了让研究者能够与那些满足未来临床试验要求的人群建立和维持联系。目前，已经建立了少量的AD试验候选队列，主要分为两大类：散发性AD和遗传决定性AD。
散发性AD试验候选队列有在美国发起的TRC-PAD队列（图2），在日本发起的J-TRC队列以及在欧洲发起的EPAD注册队列（图3）。TRC-PAD队列在2018年发起，建立在APT Webstudy队列之上，后者主要是通过网络收集50岁以上、没有痴呆诊断、对参与治疗性临床试验感兴趣的人群信息。
图2.TRC-PAD队列
对APT Webstudy的人群进行AD风险评估之后，一部分人会进行面对面的评估，进行临床前AD的认知评估和APOE基因型检测，再将结果纳入到AD风险评估之后，再选择其中一部分人进行Aβ PET检测和脑脊液Aβ检测，满足临床试验标准的受试者会进行每半年一次的随访，直到进入临床试验。
J-TRC队列在2019年由东京大学和TRC-PAD合作发起，经过符合日本国情的修改和调整，大致流程同TRC-PAD。EPAD注册队列中的子队列EPAD-LCS在2016年发起，主要目的是为EPAD试验队列提供受试者以及建立疾病的纵向建模，它从母队列中获取信息，调整算法评估出有风险发展成AD的受试者（要求受试者在年龄、性别、APOEε4、痴呆家族史、认知疾病诊断、脑脊液生物标记物、MRI海马体积、认知评分中至少有4项风险因素）。
图3.EPAD注册队列
遗传决定性AD试验候选队列有DIAN-TU队列和TRC-DS队列。一些罕见突变会导致早发的常染色体显性AD，DIAN队列纳入这些受试者以及携带有这些突变的家系成员，根据家系发病信息可以估算出未发病的携带有致病突变的家系成员的发病年龄，因此这些未发病人群可以被视为良好的AD试验候选队列，在其发病之前纳入到临床试验，进行药物干预。
患有唐氏综合征（DS）的个体有非常高的风险发展出AD病变，且有95%的可能会发展为AD。因此，像DIAN-TU队列一样，TRC-DS队列（图4）纳入患有DS，没有出现痴呆的成年人进行纵向研究。
图4.TRC-DS队列
2. 建立未来的试验候选队列
虽然目前已经有一些试验候选队列，但是其中也存在着一些问题，从散发性AD的4个队列的人口统计学信息（表1）可以看到，绝大部分的受试者都是白人，缺乏人种和种族的多样性，而且根据其官方信息显示，其队列中受试者的失访率也很高。对于未来的试验候选队列，需要在数据获取和管理方法，监管要求，代表性受试者招募，参与者留存，最佳的远程和未监管评估以及对AD风险评估的合适的统计模型等方面进一步调整。
表1.关键试验候选队列中受试者人口统计信息
采用类似TRC-PAD（图5），保证数据安全性和便于调整的数据处理和储存系统可以解决数据获取和管理中的一些问题。在招募受试者方面，可以利用国家媒体、当地媒体、社区活动等方式来吸引和招募对AD临床研究有兴趣的人群。受试者多样性不足的问题可能需要未来更多更好的实验设计来解决，此外增加临床试验人员的多样性也非常重要。
在APT Webstudy队列中留存受试者的方法是告知其罹患AD的风险，然而其留存效果不佳，后续经济或者非经济的方法需要用来测试是否能增加受试者留存率。使用计算机预测模型以及近年来发现的血液中AD的生物标志物以替代脑脊液和PET来进行风险评估是非常经济使用的方法。
使用计算机上的纵向的非监管的认知评价对受试者进行远程评估在TRC-PAD中被证实有效，在今后更多的试验候选队列中也应该使用。试验候选队列的最终目的是希望队列中人群能够与临床试验无缝连接，因此，未来的试验候选队列的数据应该与之后临床试验所要求的数据具有一致性。
图5.TRC-PAD信息平台：模块方法的一个例子
总 结
试验候选队列的建立可以减少未来临床试验招募受试者的时间和精力，构建更多的更加规范的试验候选队列对于未来AD药物的筛选具有很大的积极意义。
参考文献
Paul A, et al. Early- stage Alzheimer disease: getting trial- ready. Nature reviews neurology, 2022. DOI: 10.1038/s41582-022-00645-6.
编译作者：KK（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）