Alzheimer's & Dementia 综述：线粒体功能障碍与阿尔茨海默病

 导读:

      线粒体是维持细胞内环境稳定的重要细胞器，线粒体功能障碍与阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征：神经元功能障碍密切相关。传统的观点认为阿尔茨海默病是由淀粉样Aβ病理引起的。然而，淀粉样Aβ蛋白如何导致认知能力下降的潜在机制尚不清楚。近期，在《Alzheimer's & Dementia》期刊发表了题为“The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease pathogenesis”的论文，详细探讨了线粒体在AD的核心病理特征--神经元和突触功能的维持中起着关键和核心的作用。

       阿尔茨海默病(AD)是一种致命的、使人衰弱的神经退行性疾病，其病理特征为进行性神经元丢失和生化异常，包括细胞外淀粉样β蛋白(Aβ)斑块沉积、tau过度磷酸化和线粒体功能障碍。临床上，阿尔茨海默病的特点是记忆和认知缺陷，削弱了一个人独立执行日常生活活动的能力。由于到目前为止还没有治愈的方法，我们的治疗中只有有限的对症治疗，阿尔茨海默病正在迅速困扰着许多人，并继续给我们的社会带来巨大的负担，因为它的护理成本很高。

      在所有与年龄相关的神经退行性疾病中，神经元功能的进行性下降和神经元的丧失(即突触丢失、树突修剪、神经元修复和恢复减少)是关键的生物学基础，也是解释临床痴呆-认知障碍的最贴切和最有力的神经生物学事件。突触允许正常的大脑功能进行交流，而突触丢失与认知衰退具有最强相关性。神经元需要持续的能量供应，其中大部分用于突触传递。大脑缺乏能量储备，神经元依靠持续的脑血流输送葡萄糖和氧气进行能量代谢。大脑可以通过神经血管耦合来调节能量供应，神经元通过信号扩张局部血管来增加氧气和葡萄糖的供应。神经退行性疾病中出现的早期脑血流不足与神经元功能下降之间的关系可以用钙假说来解释。有各种机制可以剥夺神经元的能量，从而损害神经元/突触功能，包括但不限于脑血流不足，血脑屏障通透性增加，神经血管解偶联，葡萄糖转运蛋白缺陷和线粒体功能障碍。

       线粒体是高度动态、复杂的细胞器，主要提供能量，但也在细胞死亡、信号通路、细胞凋亡、活性氧(ROS)产生和钙稳态过程中发挥关键作用-这些过程都在神经退行性变中受到干扰。神经元严重依赖线粒体，由于其复杂的形态和高代谢要求，容易受到线粒体功能障碍的影响。神经元功能障碍是神经退行性疾病的核心特征，因此与线粒体功能障碍密切相关。

1.1 当前解释AD发病机制的主要假说

    长期以来的淀粉样蛋白级联假说认为，阿尔茨海默病的发病机制是由于淀粉样斑块的主要成分Aβ的早期产生或不适当的清除，导致细胞内堆积并启动多步级联反应，最终导致神经元损伤。这一假说似乎与早发性家族性阿尔茨海默病最相关，因为支持这一假说的一些最有力的证据来自遗传学研究。在早发性家族性AD中，Aβ产生所需基因的突变遵循常染色体显性遗传模式，临床表现类似于更常见的散发性AD。参与调节淀粉样斑块沉积的载脂蛋白E也与散发性阿尔茨海默病的遗传风险增加有关。

1.2 重新评估淀粉样蛋白级联假说的理论基础

       越来越多的证据表明，Aβ与疾病严重程度没有很好的相关性，可能不会推动AD的病理。尤其在年龄大的老年人(85岁以上)中很明显，临床病理研究显示认知能力下降与Aβ斑块沉积之间的相关性很弱,Aβ的积聚在最年长的老年人中很常见，没有任何明显的临床影响。针对Aβ的干预措施基本上失败或充其量是模棱两可的，在某些情况下加剧了疾病的严重性。

       主要的线粒体级联假说，后来简称为线粒体级联假说，假设Aβ或tau不能驱动AD的发病(图1),认为线粒体在AD发病机制中起重要作用。线粒体随年龄的变化被认为在决定AD病理发展的过程中起着关键作用。基因遗传决定了一个人的基线线粒体功能，基线功能和环境因素(影响线粒体变化率)都会影响进展到AD和AD进展本身。研究表明，毒素诱导的线粒体功能障碍驱动Aβ的产生，而且Aβ可能是大脑老化的生物标志物。在出现临床症状之前，Aβ会积累多年。随着Aβ斑块的积累，个体可能会在数年内保持无症状，或者可能永远不会出现症状。研究表明，Aβ斑块的形成发生在临床症状性AD的“前期”；然后快速积累减慢。生物能量高代谢的变化被认为影响这些Aβ水平。流行病学和内部表型显示，母亲比父亲对其后代的AD风险贡献更大，这暗示了线粒体DNA(mtDNA)的作用，这是母系遗传的。从AD和认知正常的两个纵向队列中分析了单倍群(从共同祖先继承相似的线粒体DNA多态)。线粒体DNA单倍型J频率在AD中更高，这表明可能是mtDNA单倍型与AD风险关联，尽管其他研究表明只有微弱的关联。

      图1 神经退行性病变和临床痴呆的线粒体功能障碍模型

       AD细胞质杂交细胞系（cybrid）模型可用于研究线粒体DNA缺陷在AD中的功能后果。细胞去除内源性遗传信息，与AD患者的血小板细胞质融合，并与血小板线粒体中包含的mtDNA重新繁殖。AD杂交细胞表现出AD的病理特征，包括氧化应激增加，三磷酸腺苷(ATP)水平降低，复合体I和IV活性降低，线粒体运动减弱。综合这些数据，mtDNA可能参与了AD的发病。一个中年人的母亲患有阿尔茨海默病，这个中年人的血小板线粒体细胞色素c氧化酶(COX)活性也较低，这表明遗传能量代谢设定点可能有助于确定个人的终生AD风险。

       在阿尔茨海默病中，线粒体的生物能量功能降低，表现为Krebs循环的酶活性降低，呼吸链活性降低，三磷酸腺苷的产生减少，自由基和ROS水平增加。在死后的阿尔茨海默病脑标本中，额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质的细胞色素氧化酶(复合体IV)活性降低。在AD病程的早期，正电子发射断层扫描(PET)研究显示大脑基础代谢率减退，表明葡萄糖代谢受损和线粒体功能低下。在3xTg-AD小鼠模型上，Adlimoghaddam等利用氟脱氧葡萄糖-PET成像研究了低代谢与经典AD病理(即Aβ和tau)之间的联系。与对照组相比，皮质梨状区和岛状区表现为显著的葡萄糖低代谢和线粒体复合体I-V表达减少。这些区域似乎与AD的病理无关，这表明在疾病过程的早期，生物能量损伤先于脆弱脑区淀粉样斑块和tau的形成。有氧糖酵解描述了在氧气供应的情况下将葡萄糖转化为乳酸的过程，占大脑葡萄糖总消耗量的10%。有氧糖酵解被认为支持各种代谢功能并提供神经保护，但随着年龄的增长而减少。Vlassenko等人使用PET发现阿尔茨海默病患者较低的有氧糖酵解水平与较高的tau沉积有关。

       神经认知系统是一个复杂的系统，必须在神经信号动力学和连接数十亿个神经元的10¹⁴个突触的功能连接方面保持秩序和无序之间的平衡状态。随着时间的推移，神经元的复杂性和功能逐渐下降，适应环境应激和变化的能力降低。神经认知系统需要抵抗混乱，同时保持较高的复杂性，以便适当地适应。随着我们年龄的增长，大脑的熵由于大脑恶化而增加。熵是系统内无序的衡量标准，并且走向无序的自然趋势。大脑使用大量的能量来维持系统的秩序，而线粒体是抵抗这种不断增加的熵的关键。然而，随着年龄的增长，线粒体产生和维持对神经元功能至关重要的高水平能量的能力逐渐降低。当线粒体功能障碍达到临界阈值时，内部熵随之增加，潜在地导致“认知储备”--大脑抵御损害/疾病的假设能力的崩溃，现有的保护和补偿机制可能会失效。在这个阶段，AD(Aβ，tau)观察到的经典变化随后可能会发生，因为各种神经退行性级联被激活，进一步促进了AD的病理生理。

       淀粉样前体蛋白(APP)是Aβ的前体分子，在淀粉样斑块中发现Aβ42与Aβ40的比值增加。线粒体Aβ42可能在AD的发病机制中起重要作用，因为Aβ定位于线粒体，在那里它与线粒体成分相互作用并发挥细胞毒性。作者团队利用亚细胞分离和免疫电子显微镜方法对转基因APP小鼠海马区的线粒体进行了研究，发现线粒体是Aβ在细胞内积累的部位(未发表的数据)。在大脑样本的线粒体浓缩的部分中存在Aβ、APP和APPβ-C末端片段。线粒体部分用低渗裂解、洋地黄素和蛋白酶K处理，以去除非线粒体结构(例如，跨高尔基网络、内体小泡)，以确保这种定位不是由于非线粒体结构。我们的数据表明，Aβ对这些处理具有抵抗力，Aβ并入由线粒体膜保护的线粒体室。免疫电子显微镜数据显示，Aβ优先与神经元线粒体和海马区富含突触的高能需求部位联系在一起。Pickett等人用透射电子显微镜观察了阿尔茨海默病患者死后脑组织背外侧前额叶皮质和颞上回(记忆中的重要区域)中的突触。他们还报道了阿尔茨海默病患者线粒体形态异常和突触中多泡小体的聚集。

       在AD患者和转基因AD小鼠模型的线粒体中，Aβ以纳摩尔亲和力直接与Aβ结合的乙醇脱氢酶(ABAD)结合，这种ABAD-Aβ复合体被认为增强了Aβ诱导的细胞毒性和线粒体功能障碍。在Aβ丰富的环境中过表达ABAD可促进神经元自由基的产生并降低线粒体酶的活性。Aβ通过改变ABAD的烟酰胺腺二核苷酸(NAD)结合口袋抑制ABAD的功能，从而阻止酶的激活并影响其利用包括异亮氨酸在内的不同底物的能力。异亮氨酸水平升高可能与AD风险增加有关。Lustbader 等人合成了一个诱导多肽来阻断ABAD-Aβ的相互作用，在转基因AD小鼠模型中，该多肽对线粒体功能和空间学习记忆具有保护作用。

       在体外，Cenini等人已证明Aβ42多肽对线粒体前体蛋白的输入具有强烈和直接的抑制作用--这一过程对于线粒体蛋白的生物发生和维持线粒体的功能和活性非常重要。用一种检测系统来测量35S标记的线粒体前体蛋白的摄取，这种摄取依赖于线粒体输入的外膜转位酶(TOM)和内膜转位酶(TIM)复合体。当前体蛋白与多肽孵育时，整个线粒体运输反应完全被抑制。用Aβ40观察到部分抑制作用。然而，Aβ42和Aβ40似乎都没有对代表输入驱动力的跨线粒体内膜的电位Δψmt表现出任何影响。为了进一步阐明这种抑制机制，Cenini等人随后进行了研究，他们的结果表明，Aβ肽不会对输入反应的后期产生负面影响，而是干扰线粒体膜外的早期阶段。

       钙代谢紊乱与阿尔茨海默病的发病有关。随着年龄的增长，线粒体可能失去有效调节钙的能力(图2)。已证明Aβ在质膜上形成钙渗透孔，使钙在胞浆中积聚，这可能导致线粒体过度摄取钙，从而产生自由基和线粒体功能障碍。

图2 钙离子从内质网库通过质膜进入细胞质

      线粒体与其他亚细胞细胞器以物理和生物化学的方式相互作用，从而实现有效的新陈代谢和信号传递。有证据表明线粒体与内质网(ER)之间的相互作用在AD发病机制中起着关键作用。

       线粒体相关内质网膜(MAM)调节发生在线粒体和内质网界面上的过程，包括但不限于通讯、钙稳态、磷脂生物合成和运输。这些功能在AD中受到干扰。在AD中，线粒体功能和内质网-线粒体通讯功能上调。Aβ的直接前体C99存在于MAM中，C99的积聚可能介导了MAM活性的升高和下游线粒体的功能障碍。C99的增加导致神经酰胺的产生增加，神经酰胺是一种线粒体呼吸抑制物和促凋亡分子。当神经酰胺或C99水平降低时，生物能量效应(即呼吸链功能降低)被逆转。MAM功能障碍可以继发性地破坏线粒体过程，并且通过MAM增加ER-线粒体的结合可以解释，例如，在AD中看到的钙转运增加和磷脂分布改变。

       Volgyi等人描述了使用3个月大的APP/PS1小鼠在MAM中发生的早期蛋白质组变化。该小组鉴定了MAM中的5,957种蛋白质，335种出现显著的蛋白质变化(与对照组相比)，128种蛋白质具有线粒体、内质网或核糖体定位，大多数蛋白质参与蛋白质合成、折叠和降解。线粒体通道蛋白Tom22、Tim17和Tim16在MAM区域表达减少，这可能导致线粒体蛋白缺陷和线粒体Aβ水平增加，导致AD早期代谢紊乱。烟酰胺脱氢酶(NADH)亚单位的数量也减少，这可能导致电子传输链(ETC)功能和ATP产生减少。Hspa1b是一种伴侣蛋白，在防止有毒的错误折叠蛋白聚集方面发挥关键作用，在APP/PS1小鼠中水平升高。参与氧化应激反应和内质网相关蛋白降解的蛋白质也增加。作者推测APP在MAM中积累导致线粒体蛋白质运输减少和线粒体淀粉样蛋白水平增加。氧化应激反应增强、内质网相关蛋白降解和细胞保护机制可能是AD早期的代偿活动。然而，随着AD的进展，APP和淀粉样蛋白的累积水平可能太高，无法通过细胞修复机制进行补偿，最终可能导致临床痴呆。

      被称为神经原纤维缠结(NFTs)的细胞内包涵体是AD的一个病理标志，由过度磷酸化的微管相关蛋白(MAP)tau积聚组成。Tau的过度/异常磷酸化导致不溶性纤维和NFTs的形成，这些不溶性结构损害细胞功能并干扰轴突运输。多项研究表明tau与线粒体功能障碍之间存在联系。研究表明，tau的过度表达已被证明可诱导线粒体的核周分布、线粒体形态的改变、线粒体逆行运输的增加、线粒体吞噬功能缺陷以及复合物I和ATP活性的降低。Cieri等人指出tau可能定位于线粒体亚间隔(线粒体膜外和线粒体内间隙，而不是线粒体基质)，并可能影响内质网和线粒体之间接触部位的形成及稳定性。

       为了保持线粒体功能的完整性，线粒体要经历结构变化。DuBoff等人认为tau的磷酸化可能发生在改变的线粒体动力学的上游，这一结论是基于tau病模型的使用得出的。利用果蝇的变态反应模型，DuBoff等人的结果显示，表达tau的神经元线粒体显著延长。Drp1必须移位到线粒体，在那里它调节线粒体的分裂。Tau结合并稳定肌动蛋白。这种稳定性抑制了Drp1的线粒体定位，导致线粒体延长。在线粒体自噬过程中，DRp1介导的分裂可能是分离受损线粒体和将线粒体分割成片段以供自噬小体吞噬的关键机制。DRP1基因缺陷小鼠的Aβ生成减少，线粒体功能障碍减轻，线粒体生物合成和突触活性增强。DRP1抑制剂可减轻线粒体功能障碍、线粒体膜电位丧失、ROS生成和突触抑制。APP/PS1转基因小鼠的学习和记忆能力得到改善，并防止线粒体断裂。化合物p110，它阻止了DRP1/FIS1的相互作用，减弱了Aβ诱导的线粒体招募及其碎裂。另一种drp1抑制剂Mdivi-1在体外具有保护作用，并与线粒体抗氧化剂SS31显示出协同作用。作者得出结论，过度的线粒体分裂导致Aβ介导的神经病理和认知能力下降。

       线粒体自噬是一种自噬形式，异常/受损的线粒体被自噬小体摄取，然后在溶酶体中降解，对线粒体质量控制非常重要。PTEN诱导的假定激酶1(PINK1)通过线粒体自噬过程调节线粒体的功能和完整性。Du等结果表明，PINK1在AD中表达下调，PINK1的过度表达抑制了Aβ42的产生，改善了线粒体功能，MAPP海马神经元维持线粒体呼吸功能所必需的线粒体膜电位(Δψm)和ATP水平降低。在评估小鼠行为的研究中，PINK1的水平被逆转，Du等人在Morris水迷宫实验中证实了PINK1对突触传递和认知功能的保护作用，这一点在Morris水迷宫实验中得到了改善。总体而言，他们的数据表明，Aβ和氧化应激最初激活了保护性的PINK1反应，但随着我们年龄的增长，PINK1的活性逐渐减弱，这导致线粒体功能受损和随后的认知能力下降。

       Fang等人使用不同的AD模型提供了进一步的证据，证明在死后AD的海马区组织中，线粒体自噬的基础水平降低-线粒体输入受体亚单位TOM20同源单位(TOMM20)与溶酶体相关的膜糖蛋白2(LAMP2)减少并降低线粒体自噬蛋白的水平(例如，PINK1，Parkin)。AD的Aβ1-42秀丽隐杆线虫模型被用来研究线粒体自噬诱导剂(尿磷脂A、放线菌素、烟酰胺单核苷酸)对认知的影响。这些药物的治疗显著改善了记忆力(通过厌恶嗅觉学习趋化试验进行评估)，当线粒体自噬蛋白发生突变时，这种作用被取消。

       用线粒体自噬诱导剂处理APP/PS1小鼠后，小胶质细胞的吞噬能力增强，这对清除神经元外的Aβ斑块具有潜在的重要意义。线粒体自噬也抑制了tau的磷酸化，从而改善了tau的病理。Tau还通过抑制线粒体自噬而导致线粒体的病理改变。在线粒体自噬途径中，胞质Parkin(由PARK2编码)被转移到线粒体表面，在那里它泛化线粒体的外部蛋白。在小鼠神经母细胞瘤细胞和秀丽隐杆线虫的神经系统中，tau被发现通过将Parkin隔离在胞浆中而直接损害线粒体自噬。Martin-Maestro等用未修饰的人成纤维细胞进一步研究tau和APP对线粒体自噬功能障碍的协同作用,成纤维细胞用线粒体呼吸解偶联剂间氯苯肼(CCCP)诱导线粒体损伤。在大多数细胞中，PINK1和PARK2蛋白定位于线粒体。在高表达tau或APP的细胞中，PINK1和PARK2对线粒体的靶向性降低，经CCCP攻击后，这些细胞的线粒体膜电位部分恢复。然而，tau和APP的过表达在CCCP激发后显著损害了线粒体膜电位，并进一步减少了PARK2向线粒体的募集，导致泛素化缺陷和线粒体的异常积累。除tau外，PINK1的主要切割产物(Δ1片段)被鉴定为潜在地在将PARK2隔离到细胞质中发挥作用。

年龄是AD的最大已知风险因素。长期以来，线粒体通过mtDNA突变的积累和可能增加ROS的产生而参与衰老过程和老年相关疾病。氧化应激发生在相对于抗氧化防御的过量ROS时。Sirtuins是NAD+依赖的III型组蛋白去乙酰基酶和SIRT3，它大量存在于大脑中，定位于线粒体，并参与激活抗氧化防御系统(如谷胱甘肽)以对抗ROS。Lee等研究表明，SIRT3在AD中的表达减少，并以脱乙酰酶活性依赖的方式存在，SIRT3被证明可以防止P53诱导的线粒体功能障碍。

        NAD+是一种参与ETC的辅酶，已被证明在包括衰老、能量代谢和线粒体功能在内的许多过程中发挥关键作用。证据表明，NAD+的增加可能与AD患者淀粉样蛋白毒性的降低有关，这一机制被认为涉及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1(PGC)-1α和神经元NAD依赖的脱乙酰基酶SIRT1。Gong等人用烟酰胺核苷(NR)治疗AD转基因(APP)小鼠，导致NAD+的生物合成和脑线粒体中NAD+的增加。治疗组小鼠的认知、突触可塑性显著改善，NAD+增加，pGC-1α表达增加，Aβ水平降低。在AD中，F-Box(FBX)2-E3连接酶介导的β分泌酶(BACE1)处理APP，产生淀粉样变性Aβ肽。研究发现，pGC-1α可通过调节BACE1泛素化和降解来减轻Aβ负荷。因此，NR可能通过降低BACE1水平和增加NAD+而在AD中发挥治疗作用。Katouri等人通过使用慢病毒载体将pGC-1α转移到APP23小鼠的大脑皮质和海马CA1区，进一步证明了pGC-1α的神经保护作用。这种pGC-1α操作改善了空间记忆、再认记忆，并防止了神经元丢失。

       对早发性AD家系的连锁分析发现,APP、PSEN1和PSEN2中的突变是AD的原因，PSEN1突变被证明增加了细胞外Aβ42与Aβ40的比率，Aβ42的升高被认为导致这种淀粉样肽的脑沉积。在线粒体相关遗传学方面，候选变异才刚刚开始被发现。尽管尚未发现线粒体DNA突变与AD风险增加直接相关，但有新的证据表明，含有蛋白质1的五三肽重复序列基因的错义变体-PTCD1，一种线粒体核糖体等组装所需的蛋白质，与遗传AD风险增加有关。通过全外显子组测序证实了这种关系。在Fleck等人的研究中，观察到在PTCD1基因敲除细胞系中，通过氧化磷酸化产生的能量被取消，线粒体形态显著改变。PTCD1的缺失特别导致12S和16S核糖体RNA水平降低(线粒体核糖体生产所需)，随后线粒体核糖体翻译的ETC亚基减少，ATP产生减少。总体而言，他们的数据表明，特定线粒体定位蛋白PTCD1的功能改变可能与AD的氧化磷酸化损伤有关。

       蛋白质组学研究可以确定在不同疾病过程中共同表达的蛋白质模块或网络，而星形胶质细胞/小胶质细胞蛋白共同表达模块是与AD显著相关的模块之一。该模块富含与AD遗传风险相关的蛋白质以及与小胶质细胞、星形胶质细胞和碳水化合物代谢相关的蛋白质。在对AD皮质、脑脊液和血清中蛋白质组的综合超深入分析中，Wang等人确定了37个潜在的AD特征，其中57%是线粒体蛋白。这表明AD中线粒体蛋白的变化是一个显著的特征。

       AD仍然是发病率和死亡率的主要原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂已被批准用于治疗AD。这些药物似乎能有限缓解症状。迫切需要直接和有效地针对更“上游”的AD病理生理过程的治疗干预措施。美国食品和药物管理局(FDA)最近批准了一种Aβ靶向抗体Aducanumab，该抗体通过加速途径，考虑到其去除斑块的能力，并淡化关键试验产生的临床疗效数据的模棱两可的性质。这一决定遭到了批评，因为除了没有显示出令人信服的临床疗效外，仍然没有令人信服的证据表明去除淀粉样蛋白可以减缓AD的进展。这一假设肯定与淀粉样蛋白级联假说相一致，但Aβ靶向临床试验的报告表明治疗AD可能需要清除更多的Aβ。

       靶向线粒体和/或相关蛋白可能为AD的新治疗策略带来希望，并提供有意义的临床处理，因为线粒体功能障碍直接影响神经元和突触的丢失。一种治疗方法是使用抗氧化剂恢复线粒体功能和逆转氧化应激。硫辛酸和维生素E等抗氧化剂可以减少超氧阴离子自由基并清除过氧化氢。一项随机多中心临床试验被用来评估抗氧化剂是否影响脑脊液AD生物标志物。在这项研究中，被诊断为可能患有AD的患者被分成接受维生素E/维生素C/α-硫辛酸、大剂量CoQ10(泛醌)或安慰剂组，并检测了与淀粉样蛋白、tau和F2-异前列腺素(氧化应激标记物)相关的脑脊液生物标记物。发现CoQ10未影响脑脊液生物标记物，因此，不能认为它可以改善氧化应激或神经变性的指数。由于氧化应激是一个普遍的过程，需要进一步的研究来设计有针对性的治疗干预措施。有效进入中枢神经系统并克服中枢神经系统屏障(如血脑脊液屏障、血脑屏障)的药物输送系统势在必行。MitoQ(与三苯基膦[TPP]连接的泛醌，一种亲脂性阳离子)，MitoVitE(与TPP连接的α-生育酚部分)，以及MitoTEMPOL(一种超氧化物歧化酶模拟体)是目前正在研究的针对线粒体的抗氧化剂。使用基于纳米技术的方法(即聚合纳米颗粒、脂载体和碳纳米管)也可能有效地针对中枢神经系统线粒体。Nitzan等人最近声称移植整个线粒体作为一种治疗选择的潜在可行性。AD小鼠静脉注射完整的、新鲜分离的人类线粒体，发现改善了认知和线粒体功能，并减少了海马神经元的丢失。

      一项随机、安慰剂对照的IIa期试验报告称，苯福硫胺是一种合成硫胺前体，靶向参与葡萄糖代谢、炎症和氧化应激的各种途径，通过改善认知使患有遗忘性轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病的患者受益。

       在神经退行性疾病中，细胞色素氧化酶活性不足，抑制细胞色素氧化酶活性可导致自由基的产生增加和能量产生减少，从而使线粒体容易受到兴奋性氨基酸的损伤。黄素单核苷酸(FMN)与复合体I的氧化还原亚基结合，将NADH氧化为NAD+。张等人使用三环吡喃酮化合物CP2，它竞争性地与氧化还原亚基结合，在AD小鼠模型中调节复合物I活性。CP2激活AMP激活的蛋白激酶对复合物I的轻度抑制，降低了Aβ和tau的病理学，但没有显著降低NAD+,Sirtuin1，或PPARγ-辅活化子-1α水平，且不诱导氧化损伤。与对照组相比，CP2治疗的AD小鼠在行为和记忆测试中的下降也较少。CP2处理的神经元具有较低的基础耗氧率，增强了生物能量储备，并提高了对氧化应激的抵抗力。复合物IV的活性降低尤其与AD病理学有关，通过轻度抑制复合物I，CP2可以通过减少ETC的总体工作量来缓解这种情况。Bell等人强调了熊去氧胆酸(UDCA)作为一种改善AD患者线粒体功能的潜在作用。用于治疗原发性胆汁性肝硬化的UDCA被证明可以改善帕金森病患者以及AD和帕金森病动物模型成纤维细胞的线粒体功能。在SAD和PSEN1成纤维细胞中，Bell等人发现线粒体异常(即线粒体膜电位降低、核周分布增加和线粒体延长)，并发现用UDCA治疗的患者成纤维细胞改善了线粒体表型。

       AD的特点是进行性神经元功能障碍，其中线粒体在维持最佳神经元功能和神经元活力-生存方面起着关键作用。线粒体功能障碍可能是AD的主要原因，发生在上游，并导致多个下游反应，包括Aβ和tau病理。大量证据表明AD存在代谢缺陷和氧化损伤。需要进一步研究以阐明AD病理学的基本机制，并对线粒体功能障碍进行深入了解，以促进最佳治疗干预的发展。

精读原文链接：

Ashleigh T, Swerdlow RH, Beal MF. The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease pathogenesis. Alzheimers Dement. 2022 May 6. doi: 10.1002/alz.12683.

编 译/ 王永香 

校 审/蔡玉洁

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