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Cell重磅综述：从机制到干预，深度解密长寿饮食策略

brainnews 2023-04-13

The following article is from 老顽童说 Author 老顽童说

翻译 by 曹天玲、杨远涵、张彬、方帅淇





“吃米带点糠，营养又健康；饭前喝口汤，永远没灾殃”，想必大家都或多或少经历过亲友们关于饮食方面的“谆谆教诲”，每次应声点头的同时也不免会生出几分疑惑，这些朋友圈中神乎其神的“长寿饮食小秘方”是否真的名副其实呢？今天小编就给大家分享一篇来自南加州大学长寿研究所的Valter D. Longo教授和UW-Madison大学医学系的Rozalyn M. Anderson教授于2022年4月28日在Cell上合作发表的一篇标题为“Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions”的综述文章，该文章讨论了从模式生物研究到人群流行病学研究的一系列成果并总结了有利于健康衰老的饮食方案，定义了科学版本的长寿饮食策略，为大家更好地辨别生活中各式各样的“饮食秘方”提供了参考。







摘 要




饮食包罗万象，涉及食物成分、卡路里摄入量以及禁食期的长度和频率等多种因素，对寿命和健康寿命有着极其重要的影响。本文分析了以单细胞生物、啮齿动物、猴子和人类的衰老与营养关系为研究主体的文章，并将长寿与保守的生长和代谢通路联系起来，概述了它们在衰老和衰老相关疾病中的作用。本文重点在于借鉴流行病学、模式生物、临床和百岁老人的研究成果，总结出可延缓衰老和预防疾病的营养策略，并强调需要避免的误区，如因过度节食而导致的营养不良和虚弱。本文综合多生物体的研究，针对不同年龄和健康状况定义了长寿饮食，希望能够促进人类寿命和健康寿命的延长。
 


介 绍




公元前440年，希腊医生希波克拉底认为“食物也可以成为预防、治疗疾病的药物”，目前这种观点已得到了证明。对于从细菌到人类的各个物种来说，通过改变进食的数量、种类以及时间可能是目前改善健康状态、延长寿命和健康寿命的最有效、最可行和最安全的干预措施之一。实验也表明从单细胞生物到人类，营养物质和细胞反应之间的基本关系较为保守。因此，在模式生物上获得的研究成果，可能会给我们带来很大的启示。目前虽进行了大量实验，但能够改善健康状态的营养成分的类型、剂量和组合仍然存在争议。越来越多的实验也表明营养物质的摄取必须根据个体的年龄、性别、遗传和代谢风险状态进行调整，而且量身定制的饮食建议对于实现完全有益的效果至关重要。除了个性化饮食干预之外，了解和利用这些进化上保守的机制将是改善人类健康状态和延长寿命的关键。因此，本文探讨了短寿命物种的营养、禁食、基因与寿命之间的联系，并将这些联系与灵长类动物和人类（包括百岁老人）的临床和流行病学研究联系起来。基于众多科学家累积的多系统的研究成果和研究方法，我们定义了长寿饮食，为合理膳食的推广以及未来研究奠定了坚实的基础。
 
短寿命物种营养和衰老关系的相关研究
该部分概括地介绍了通过抑制营养反应基因和通路的功能或改变营养物质的数量、种类和调节它们的投喂模式来改变衰老速度的实验证据。以酵母、线虫和果蝇的研究为例，我们讨论了营养调节长寿背后的生物学过程并总结出新的共同点，这些共同点表明代谢和生长调节通路会对健康寿命产生关键影响。我们还特别强调了进化上保守的机制以及这些机制是如何影响衰老调节的。从短寿命物种的研究中获得的见解为研究长寿基本生物学以及研究营养成分的种类和数量对寿命和健康寿命影响的分子机制奠定了重要基础。
 
酵母
酵母的衰老一般是通过测量非分裂细胞的存活率（时序寿命）或单个母细胞的复制能力（复制寿命）来评估的。因此，我们将关注同时参与两种寿命的基因和通路。可用营养成分的数量和类型是调节简单生物生命史几乎每个阶段的核心。糖和特定氨基酸在调节酵母的应激抵抗能力和长寿通路方面具有很强的作用。例如，在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）实验室菌株中，细胞通常生长在由碳水化合物、蛋白质和脂质混合而成的营养物质上。其中，葡萄糖会激活酵母 Ras-腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）-PKA 通路，而氨基酸可以调节Pkh/PDK和Tor-Sch9/S6K 通路。若Tor-Sch9/S6K 或Ras-AC-PKA 通路发生降低自身活性的突变，则会伴随发生抗应激转录因子 Msn2/Msn4 的激活、抗氧化酶的表达增加、DNA 损伤减少以及生殖期的延长，这都会促进酵母的寿命和健康寿命的延长。两种通路中的基因突变对寿命都有累加效应，这表明有不止一种方法可以利用生长通路来延长寿命。
 
饮食成分和禁食对衰老的分子影响成为近期的研究热点。酵母的热量限制（caloric restriction , CR）研究一般通过降低糖（例如，葡萄糖从2% 降到 0.5%）或氮源（例如，氨基酸限制）的剂量来实现。其中，氮限制的遗传学研究表明，自噬、线粒体功能、翻译、RNA 加工和应激反应对于延长寿命都很重要。尽管不同碳源（例如葡萄糖、半乳糖）的限制对延长寿命有不同的影响，但与长寿相关的共同关键通路都涉及糖酵解和三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环调控、氧化磷酸化、脂质代谢、氧化应激、DNA 损伤、细胞凋亡和自噬几个通路。而从机制上说寿命的延长与抗应急能力增加、氧化还原代谢水平改变以及潜在的脂质和过氧化物酶体代谢的增加有关。因此，在这种单细胞真核生物模型中进行的衰老研究显示了应激和营养信号通路之间的相互联系，并表明由葡萄糖和氨基酸激活的信号转导通路降低了抗应激能力，加速了新陈代谢和生长，从而缩短了寿命。
 
线虫
在秀丽隐杆线虫中，胰岛素信号通路影响寿命的关键因子与酵母中的相似，包括胰岛素受体（insulin receptor ，IR）同源物Daf-2、AKT、TOR和应激抵抗叉头转录（forkhead transcription，FOXO）因子Daf-16。除了线粒体功能、代谢适应、核受体信号传导、翻译调节和免疫调节的作用外，关于线虫寿命调控的遗传学研究也涉及应激信号传导。线虫中最早发现的一些长寿基因（age-1 和 clk-1）与胰岛素、生长信号和线粒体功能有关。而随后发现这些基因突变体与线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response，mitoUPR）相关，mitoUPR会通过应激反应信号导致先天免疫反应敏感。另外，其它几项研究表明，饮食限制（dietary restriction，DR）（表 1）和胰岛素样信号传导减少促进长寿背后的机制相似但不完全相同。

表1 词汇表

饮食限制（dietary restriction，DR）：描述特定饮食成分或数量减少的广义术语

热量限制（caloric restriction，CR）：总热量摄入减少

蛋白质限制（protein restriction，PR）：饮食中蛋白质含量的减少

蛋氨酸限制（methionine restriction，MR）：饮食中蛋氨酸水平的降低

限时喂养（time-restricted feeding，TRF）：减少每日可进行食物摄入的时期（动物研究）

限时进食（time-restricted eating，TRE）：减少每日可进行食物摄入的时期（临床研究）

间歇性禁食（intermittant fasting，IF）：每天或每周短期禁食 12-48 小时

定期禁食（periodic fasting，PF）：持续 48 小时或更长时间的长时间禁食，通常每月发生两次或更少

禁食模拟饮食（fasting-mimicking diet，FMD）：一种营养计划，其成分的含量不会干扰禁食反应

生酮饮食（ketogenic diet，KD）：脂肪含量非常高，碳水化合物含量非常低的饮食

健康寿命（healthspan）：维持健康状态和机体功能的生命周期

长寿饮食（longevity diet，LD）：旨在提高健康寿命的饮食成分或饮食方案


线虫一般通过细菌注入层提供食物，因此，线虫的DR通常是通过食物稀释来实现的。因线虫个体的实际卡路里摄入量无法被量化，因此线虫研究中一般会使用DR而不是CR一词。实验表明，DR可有效延长线虫的寿命，DR处理会导致多种经基因筛选鉴定出的长寿基因的募集，包括调节生长信号、蛋白质稳态、应激反应和代谢通路的基因。在线虫中，禁食会诱导应激反应并进一步诱导蛋白质稳态相关的通路，维持蛋白质稳态的稳定，表明禁食会诱导产生代谢相关的保护机制。线粒体和过氧化物酶体功能也与DR调节线虫寿命的机制有关。其中，线粒体结构的重塑是长寿所必需的，过氧化物酶体的参与则表明在营养缺乏期间脂质燃料的重要性。大家普遍认为激活或抑制相关基因是延长寿命的关键，但寿命延长还涉及其它调节机制。DR处理会通过RNA加工来改变基因表达，使得代谢以脂质代谢为基础。调节蛋白质整体稳态（protein homeostasis，proteostasis）在DR机制中也很重要，尽管整体蛋白翻译减少了，但部分重要翻译会被优先考虑，这表明蛋白质合成的调整更细致，而不是简单的节能减少。在细胞方面，增强自噬的遗传策略可以延长线虫的寿命，这表明回收和/或去除受损蛋白质的重要性。自噬的保护作用与线粒体功能有关，表明代谢调节的蛋白质稳态通路参与长寿调节。通过蛋白酶体系统靶向降解蛋白质的效率或效果也容易受到年龄的影响，但可以通过模拟DR或抑制生长信号的遗传策略来挽救。线虫模型中的衰老研究显示了与长寿调节相关通路和过程的复杂性，并指出了它们之间的关键相互作用，其中生长变化伴随着新陈代谢的变化，进而影响生长和蛋白质稳态。
 
果蝇
有大量证据表明，减少的胰岛素样信号传导也延长了黑腹果蝇的寿命。其中，包括胰岛素受体底物（Chico）、AKT和叉头转录因子（dFOXO）的果蝇同系物在内的因子也被确定为长寿调节因子。实验表明，抑制生长信号的药理学策略可有效延长果蝇的寿命。果蝇的极易获得性和明确的遗传背景使果蝇成为良好的研究模型，在探索遗传和营养相互作用调节寿命方面起到了推动性作用。果蝇的研究表明遗传和饮食之间的相互作用会影响寿命。不同遗传背景下，与长寿都相关的代谢因子包括糖酵解和糖异生的中间体磷酸烯醇丙酮酸、氨基酸苏氨酸和精氨酸以及α酮戊二酸，他们是TCA、转氨反应和基因表达表观遗传调控的关键因素。有趣的是，投喂柠檬酸盐或β-羟基丁酸盐（酮体的一种成分）的果蝇更健康，寿命更长，该机制不同于其它生物禁食对长寿的影响，将TCA循环和生酮与长寿联系起来。就宏量营养素平衡而言，当蛋白质非常低或非常高时，都会对生存产生负面影响，这与小鼠和人类研究结果一致。
果蝇的DR也是通过稀释饮食实现，DR对于长寿的影响是部分独立于胰岛素样信号通路起作用的。菌株之间的遗传差异会影响DR提高存活率的能力。转录分析表明DR处理后，分子变化从氧化代谢的激活开始，其次是应激信号和脂质代谢的激活，然后是自噬、应激的激活以及为增加FAO和糖异生基因表达的代谢转换。果蝇的蛋白质组学分析表明不同果蝇对DR反应的细微差异具体取决于动物的年龄。
间歇性禁食（intermittent fasting，IF）也能有效延缓成年果蝇的衰老，但对老年果蝇需要恢复任意饮食的状态，这指出，与在人和老鼠中的研究报导一致，对简单生物也需要进行特定年龄的饮食干预。IF通过减少蛋白质稳态相关通路随年龄下降的水平，并影响应激反应和炎症来延长寿命。此外，IF虽与DR类似，但还保留了基因表达调控的完整性。果蝇禁食会诱导在代谢调节中起重要作用的关键转录因子cAMP应答性CREB，并同时影响炎症和免疫通路。实验表明，限时喂养（time-restricted feeding，TRF）也是有益的，并且与异位脂质储存的消耗有关。
 
对短寿命物种研究的借鉴
短寿命物种的研究成果对于推进营养和衰老研究领域非常重要。调节这些模式生物健康和寿命的基因以及许多关键的衰老遗传通路受营养水平和成分的调节。对简单生物体的研究还表明，个体生物体中响应营养变化的基因能够改善健康状态和延长寿命。此外，营养成分与参与长寿调控的通路之间存在复杂的相互作用。此外，发病年龄会影响饮食效果，这与在哺乳动物中的研究相似。在短寿命物种中，衰老似乎是通过抑制生长和改变代谢通路来调节的。与衰老延迟的机制类似，禁食相关的机制也包括应激抵抗、脂质燃料的利用以及蛋白质稳定机制的激活（图 1）。此外，大量证据表明，包括线粒体能量代谢、自噬和应激反应在内的细胞过程可能是实现饮食操纵诱导长寿的原因。重要的是，这些特征在哺乳动物中至少部分保守。
图 1 在酵母、蠕虫、果蝇和小鼠中发现的与长寿相关的保守通路
新陈代谢的改变包括与节能、脂质燃料使用的激活以及生长抑制和合成通路相关的特征变化。在细胞水平上，改善衰老表型与增加的代谢物循环、自噬、减少的翻译、蛋白质周转以及与抗氧化和其他应激反应通路相关的维护和修复增强有关。细胞器之间的相互作用受能量状态的影响，细胞器之间会关联调控以适应与较低的营养和低生长信号条件相关的代谢状态。总结来说在短寿命物种中发现的与长寿相关的保守通路涉及代谢重编程、增强修复和循环机制，以及生长抑制和大分子合成减少。
 
哺乳动物的营养物质反应通路
本节中，我们将探索特定营养物质对哺乳动物衰老和疾病相关遗传途径的调节。我们主要关注前一节中提到的跨物种保守的长寿调节机制。
 
蛋白-内分泌轴
在非限制性喂养策略下，喂食添加蛋白质和某些氨基酸（包括蛋氨酸）的饮食可以显著提高生长激素（growth hormone，GH）信号和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平（图2）。毫不奇怪，这种饮食也会通过激活促衰老轴（包括更高水平的循环IGF-1）来缩短啮齿动物的寿命。例如，在小鼠饮食中将从蛋白质（自于酪蛋白或大豆）中摄入的卡路里从18%下调至7%，都将会导致IGF-1水平下降超过30%，IGFBP1（IGF-1信号传导的抑制剂）水平增加了一倍。同样，在美国，高蛋白饮食者血液中IGF-1水平明显高于低蛋白饮食者。衰老遗传学研究也彻底改变了我们对饮食限制影响哺乳动物衰老和寿命的机制的理解。根据对酵母和果蝇的观察，导致生长基因（对小鼠，生长激素和生长激素受体[GHR]）严重缺失的突变可以延长35%-50%的寿命。GH和GHR上游生长激素释放激素受体（growth hormone releasing hormone receptor，GHRHD）的缺乏也延长了小鼠20%-25%的寿命，这表明GHRH-GH-GHR轴是衰老和寿命的重要调节因子。生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）和生长激素受体缺乏（growth hormone receptor deficiency，GHRD）都会导致循环中的IGF-1水平严重下降，而IGF-1是促进哺乳动物生长的核心因子。这种循环IGF-1的减少和GHRD引起的胰岛素水平的降低，以及潜在的细胞自主调控的GHR信号降低，似乎对延长寿命十分重要。
正如预期的那样，衰老是许多疾病的主要危险因素，GHRD小鼠发生肿瘤的比例相比于野生型小鼠的83.3%下降到42.1%，20%的野生型小鼠患有腺癌，但GHRD小鼠没有。GHRD小鼠也免受胰岛素抵抗和年龄依赖性认知衰退的影响。胰岛素和IGF-1可以激活不同类型细胞中胰岛素和IGF-1受体以及下游的IRS、PI3K-AKT和TOR-S6K通路。事实上，与野生型小鼠相比，缺少一个IGF-1R基因拷贝的小鼠延长了16%-33%寿命，其中雌性小鼠受到更强的影响，IRS-1基因突变的小鼠（该基因编码IGF-1和胰岛素受体下游功能的蛋白质）也延长了16%-30%的寿命。此外，S6K基因的敲除突变可以延长小鼠的寿命，在异质性的小鼠中，从中年开始使用雷帕霉素（TOR-S6K抑制剂）可以延长寿命。降低IGF-1和胰岛素信号在延长小鼠寿命中的作用与降低胰岛素样信号在延长线虫和果蝇寿命中的作用是一致的，前面已经讨论过。
人类GHR基因的突变会导致严重的GHR和循环IGF-1不足，这表明GHR基因突变对年龄相关疾病具有抵抗作用。酵母、果蝇、小鼠的研究也发现TOR-S6K或GH-IGF-1/胰岛素信号通路的突变会导致侏儒症，长寿及健寿寿命的延长。事实上，在厄瓜多尔的GHRD受试者中，癌症发病率非常低，这与Zvi Laron在世界其他地区对GHRD受试者的观察结果一致。厄瓜多尔GHRD受试者的糖尿病发病率也很低，尽管肥胖率很高，这可以解释为这些受试者的胰岛素敏感性增加。此外，GHRD受试者表现出与年轻人相似的认知表现。值得注意的是，GHRD对人类肥胖、胰岛素敏感性、糖尿病、癌症和认知下降的影响与小鼠的影响一致。
 
糖-内分泌轴
除了蛋白质-内分泌轴，糖也可以在促衰老的信号传递中发挥核心作用。对于酿酒酵母来说，葡萄糖也可能通过增加胰岛素的释放和直接激活某些促衰老通路来促进哺乳动物的衰老。在大鼠心肌细胞中，葡萄糖限制通过调节蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）诱导早期生长反应蛋白1（early growth response protein 1，Egr1）转录因子（酵母Msn2/Msn4的同源物）的激活。葡萄糖也可以激活mTORC1, mTORC1可以监控糖酵解代谢产物磷酸二羟基丙酮（dihydroxyacetone phosphate，DHAP）。毫不奇怪，腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）和PKA亚基的突变都延长了小鼠的寿命并降低了患病率。破坏主要在心脏和大脑表达的5型AC，可以增加小鼠30%的中位寿命，并降低小鼠心肌病的患病率，这一过程可能是通过减少氧化损伤实现的，类似于酵母中AC对寿命的影响。破坏雄性小鼠PKA的RIIb亚基，也可能与延长寿命、降低空腹血糖和胰岛素水平以及防止左心室肥厚有关。
总之，蛋白质、某些氨基酸或糖引起的激素、因子和基因通路的水平（活动）的增加一直与生物体（从酵母到人类）加速老化和/或年龄相关的疾病有关。其中，GH-IGF-1轴、Tor-S6K通路，以及通过升高胰岛素或直接细胞信号转导的葡萄糖依赖反应是最保守的，最有可能成为延长寿命药物的靶点。无论如何，持续性、间歇性或周期性的饮食干预可能是调节这些途径的最佳选择，至少在最初阶段是这样。因为饮食干预可以产生协同反应影响衰老和疾病，并且在短期和长期使用后依然是安全的方法。这些反应可能已经进化到，当食物不足以满足生长或繁殖时，让生物体进入一种高度保护和缓慢老化的维持模式。
 
热量限制
啮齿动物的热量限制（CR）
目前有大量CR有益与健康指数的文献，其中涉及啮齿动物中多种衰老相关疾病和状况的发生和发展。CR影响寿命和疾病的机制涉及上述的营养反应信号基因，尽管也涉及其他机制，例如预防胰岛素抵抗和代谢性疾病。事实上，脂肪减少是啮齿动物CR的一个标志，脂肪减少也与脂肪功能的变化有关，这些变化包括与代谢稳态相关的蛋白质和脂质因子的分泌。并不是所有的物种对相同程度的限制都有相同的反应，近年来性别二态性已经成为衰老营养研究的一个焦点。CR对啮齿类动物的生长反应有明显的抑制，虽然确定CR是否使生物体对特定的传染病敏感很重要，但有证据表明免疫反应确实得到了改善。在啮齿类动物研究中，一个紧迫的问题是，是否可以通过控制饮食组成或喂食时间来利用CR已知的好处，而且饮食组成或喂食时间之间可能存在相互作用（见下文）。由于近年来关于啮齿动物CR的文献已被广泛综述，在这篇综述中，我们将重点关注CR在猴子和人类中的影响。
 
猴子的热量限制
非人灵长类动物是生物医学研究的高转化模型，恒河猴猕猴是衰老研究的最佳模型之一。两项关于长期CR对衰老和健康影响的著名研究已进行了30多年，一项在威斯康辛国家灵长类动物研究中心进行，另一项在美国国家卫生研究院老化研究所的内部项目中进行。尽管最初的报告似乎相互矛盾，但随后的对比研究发现，体重较轻、吃得较少的猴子寿命更长，直到晚年健康状况都更好。
CR在猴子身上的特征与在小鼠研究中发现的特征一致，包括较低的脂肪、较低的空腹血糖和胰岛素、较高的胰岛素敏感性和更有利的血脂水平。重要的是，在人类CR的短期临床试验中也发现了相同的特征。非人灵长类动物的CR与几个健康老化指标相关。对CR猴子进行的MRI研究表明，基于与年龄相关的灰质体积损失推断，大脑衰老被推迟，这与胰岛素敏感性的提高和白质的维持有关。CR还能有效延缓肌肉减少症，保持肌肉质量，防止与年龄相关的体力活动减少，并降低随着年龄增长而升高的运动代谢成本。也有证据表明，CR保留了T细胞库，这反对一种被认为与疾病脆弱性直接相关的年龄表型。在骨骼肌中，CR增加了参与能量代谢和蛋白平衡的基因表达，降低了参与免疫和炎症通路的基因表达，保持了纤维代谢和纤维横截面积，延缓了纤维化和脂肪浸润。在系统层面上，延迟的肌肉老化与胰岛素敏感性有关。血清代谢组学揭示了啮齿动物和猴子对CR的相似反应，包括酮体、脂肪酸和与禁食相关的因子（包括琥珀酸、谷氨酰胺和乳酸）的富集。这些研究表明，从小鼠到非人灵长类动物，CR的作用方式是部分保守的。
 
人类的热量限制
由NIH/NIA赞助的为期2年的CALERIE研究表明，在啮齿动物和猴子身上观察到的CR的系统性特征，很大程度上会在人类身上重现。CR导致患者总体重下降，肥胖减少，导致无脂肪体重占总体重的比例更高。CR与较高的胰岛素敏感性、较低的心血管疾病风险评分和改善肝脏健康的生物标志物相关。对CALERIE受试者的临床和血浆生物标志物的分析表明，衰老的速度被延缓，这一点后来得到了甲基化时钟的证实。人类、非人类的灵长类动物和小鼠对CR的反应之间的相似性表明，CR影响哺乳动物健康的潜在机制具有很强的保守性，与小鼠和猴子寿命的延长相一致。
 
哺乳动物CR的作用方式
尽管在衰老表现和死亡的最终决定因素方面存在物种特异性，CR的潜在细胞生物学机制是保守的。向更健康状态转变的关键过程包括，自噬、蛋白质稳定、能量代谢和切换脂质代谢供能，生长信号（包括转译和合成途径）的变化，以及基因调控机制（如RNA加工）的参与，所有这些都与短寿命物种的长寿调节有关（图1）。图1表明，长寿与生长通路活动的减少，和禁食反应相关的代谢模式的转变有关。这些变化与炎症减轻相一致，但不会导致免疫功能的普遍受损，这可能有助于预防癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。虽然在延长寿命的有效模型中都获得了这些结果，但是仍有一些重点需要注意。饮食开始的时间、性别、现有的代谢和基因状态都影响着这些饮食产生的有益效果。在寿命较短的实验动物中，观察到CR对健康和长寿的显著影响，其中许多动物基本上是近交系的，在远交系种群或灵长类动物和人类中不太可能有如此显著的影响，但遗传必须被视为优化饮食干预的一个因素。衰老和营养研究得出的结论，不能一概适用，但几乎可以肯定的是，特定的营养模式可以优化健康和长寿。
 
禁食
在本节中，我们汇总了哺乳动物研究中有关禁食有益效果的证据，描述了禁食实施的不同模式及其对疾病风险因素、健康和寿命的影响。
 
间歇性禁食
虽然有许多不同类型的间歇性禁食方案，从限制进食时间在有限的小时数（在模式生物中的限时喂食[TRF]和在人类中的限时进食[TRE]），到隔日禁食，再到每周禁食2天，在这里我们将集中讨论最常见的IF形式，在大多数情况下这些IF模式需要每天禁食12-23小时。
 
啮齿动物中的TRF
TRF由于其易于实施和对健康保健效益的保证而受到公众的广泛关注。在该方案中，获取食物的时间减少了，但食物的组成没有改变。有关TRF的早期研究并不集中在衰老上，而是集中在纠正或避免肥胖饮食相关的代谢功能异常上。与没有时间限制地随意喂养高脂饮食（60%脂肪量）相比，9小时的高脂饮食（60%脂肪量）喂养随及进行15小时的禁食（TRF）可激活肝脏中有关代谢、蛋白质稳态、RNA加工和修复以及防御相关通路。在标准饮食中，TRF的益处也被观察到，尽管在分子水平上与CR有相似之处，但其延缓衰老的功效不如CR有效。在年轻和成熟的成年小鼠中，与随意喂食且没有强制禁食时段的小鼠相比，同样随意喂食“西方”饮食（45%脂肪）但采用TRF喂食模式（9h喂食/15h禁食）的小鼠在代谢方面颇为受益，同时TRF喂食模式也提高了小鼠应对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）反应的存活情况。有趣的是，TRF的益处有着性别特异性效应，该效应体现在两性对高脂饮食的先天反应的不同，并增加越来越多的证据证明男性与女性的不同。因此，在动物模型上，无论是标准饮食还是高脂饮食，均可以观察到进行营养限制的CR和TRF对健康指数的影响，尽管在代谢重编程的细节上不尽相同。值得注意的是，生理状态似乎是一个关键因素，它反应了代谢状态的重要性，这表明，当生物的代谢功能受损时，利用与改善健康和促进长寿相关的通路的最佳策略可能不同。
 
人类中的TRE
越来越多的证据表明TRE对人类也有益。到目前为止，大多数临床试验都集中在减肥或改善患者已有的代谢障碍上，研究对象包括肥胖症、代谢综合征和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）。所采用的方案通常是每天8-10小时的进食期，持续时间从4周到12周不等，有些研究每周7天中只有5天使用TRE。几乎所有关于TRE的研究都报告了体重减轻和肥胖或腰围的减少。一些研究报道了与心血管疾病相关的循环因子的改善，但并不总是如此。很少有研究报导糖调节参数的改善。一个值得注意的例外是一项涉及健康体重个体的研究，其中心血管疾病指数没有改变，但循环血糖水平降低。相对较严格的TREs（6小时）在改善胰岛素敏感性方面是有效的，但是更具挑战性。流行病学研究对TRE的效益并不明了。每天较长的禁食时间，包括不吃早餐，一直与死亡率增加有关，这对心血管疾病患者来说尤为如此。每隔一天禁食（隔日禁食）的间歇性禁食方式也能有效地改善心血管指标，减少体脂肪，提高脂肪/瘦肉比率，增加3-羟基丁酸，即使在非禁食日也是如此。
总而言之，TRE似乎对啮齿动物和人类都有益处，但依从性问题和副作用都表明，至少在进一步研究确定安全、可行和有效的TRE时间长度之前，每天进食11-12小时是理想的。
 
周期性禁食和禁食模拟饮食
在人类中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素、葡萄糖、胰岛素抗性、糖化血红蛋白（HbA1c）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、高血压、高胆固醇等老化和年龄相关性疾病的标志物或危险因素可受饮食组成和禁食期的影响。如前面部分所述，间歇禁食（IF）方案-从TRE到隔日禁食，再到每周禁食2天，这些方案都需要频繁和长期的限制，只有特定类型的方案才有效，且不会产生副作用。不需要频繁禁食的周期性禁食（PF）正在成为IF的替代选择。这种禁食方式的缺点是，它们需要更长时间的禁食，持续2天，在大多数情况下连续4天。但周期性禁食的优点是，在绝大多数情况下，每月进行两次或更少，即使一年只使用几次，它们对健康也可能有益，因为周期性禁食已被证明即使在PF周期结束后几个月也能提供长期的保护作用。因此，PF可以定期使用，例如每月一次，或者可以类似于药物，用于治疗疾病，例如癌症。虽然持续3天或更长时间的纯水禁食（即只喝水）是可行的，但这种干预措施的极端性质突出了安全和使用者依从性的问题，特别是在涉及相对健康的人时，这些人没有治疗疾病或疑难杂症的动机。事实上，最初集中在癌症患者中使用纯水禁食的试验进展十分缓慢。因为禁食干预对患者来说很困难，而且该方法受到肿瘤学家的质疑。为此，同时也为了寻找能够提升纯水禁食效果的营养成分，开发了禁食模拟饮食（FMDs），并在动物和临床研究中进行了测试。
 
啮齿动物中的周期性禁食/FMDs
FMDs是一种以植物为基础的包含低热量、低蛋白质、低糖和高脂肪营养成分，通常以预包装的形式提供给动物或人类受试者，开发和研究的目的是取代纯水禁食，同时维持并可能超过其对禁食反应相关关键指标的影响，包括IGF-1、IGFBP1、葡萄糖和酮体的变化。它们是一个新兴的营养技术领域的一部分，侧重于应用特定成分和复杂的食品成分作为药物，以配合或取代药理或生物疗法。
在小鼠中，FMD循环在1型和2型糖尿病模型中都具有保护作用，可以预防高脂肪/高热量饮食引起的过早死亡，减少与多种自身免疫性疾病相关的症状和病理，减少一系列肿瘤的发生和发展，并延长寿命。值得注意的是，在人类中，FMD循环对疾病标志物/危险因素（包括IGF-1和瘦素）的有益影响在恢复正常饮食后持续数周，这与在小鼠中观察到的结果一致。虽然FMD循环的保护和恢复作用的具体机制才刚刚开始被发现，许多CR诱导的有益结果，包括减少肥胖，改善胰岛素敏感性和降低炎症反应，也在周期性的FMD治疗中被发现。在小鼠中FMD循环观察到的具体机制包括在多个系统中激活干细胞和类似发育的程序，但研究发现恢复喂食期，即将小鼠从FMD喂养模式转换到高蛋白和高营养热量喂养模式，对FMD的再生效应是十分重要的。除再生作用FMD还有着抗炎作用，FMDs引起自身免疫细胞减少，导致炎症减少，髓鞘再生，并减少多发性硬化症小鼠模型的病理特征。在瘦素受体缺乏的2型糖尿病db/db小鼠模型中，FMD降低胰岛素抵抗，表明禁食在重新校准代谢完整性中的基本作用。FMD还促进胰腺中的基因表达谱，类似于胚胎发育期间观察到的基因表达谱，导致1型糖尿病模型中功能性β细胞耗竭的逆转和胰岛素产生的减少。在高脂肪含量/卡路里饮食喂养的小鼠中每月实施一次时长5天的FMD禁食循环可降低其低体脂、改善其心脏功能、降低胆固醇并将寿命恢复到标准饮食小鼠的水平。持续4天的FMD循环周期还有着其它额外的健康益处，诸如延长寿命、减少肿瘤发病率和延迟认知能力下降，即使在中年时期也是如此。此外，CR或FMD周期在异种移植模型中均可以防止癌症发生。代谢物信号传导是禁食生物学不可或缺的组成部分，最近的研究表明，喂食TCA中间体α-酮戊二酸的小鼠寿命增加。也许酮体或TCA循环中间体对线粒体活性的刺激，除了增强抗应激能力、抗炎和再生作用外，还可能介导周期性禁食/FMDs的部分作用。
 
人类中的周期性禁食/FMDs
在人类中，PF和FMDs已经在正常受试者和疾病治疗中进行了研究。一项对100名患者进行的随机交叉研究显示，其中71名患者每月接受3次5天的FMD治疗周期，他们的体重、体脂和总体脂肪减少，血压降低，IGF-1降低。事后分析还表明，在空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及C反应蛋白等危险因素较高的参与者中，FMD使得这些危险因素降低。一些研究也调查了FMD在癌症治疗中的作用，包括一项由125名患者参加的随机研究表明，FMD增加了化疗对乳腺癌患者临床和病理反应的疗效，即使大多数患者只完成两个周期的饮食干预。此外，一项由36名患者参与的可行性研究发现，FMD循环结合激素治疗乳腺癌是安全的，可以在不降低肌肉功能或质量的情况下降低与癌症进展相关的标志物和危险因素。
因此，在多项临床研究中，在小鼠中，FMD循环被发现具有有效的抗炎、改善代谢和再生作用以及改善疾病危险因素或临床反应。由于FMD循环引起的有益变化可持续数月，因此这种饮食干预具有有效的改善健康的潜力，如果每年只进行3-4次FMD循环而不需要或无需倾向于改善日常饮食习惯，应该在预防和治疗许多疾病的临床试验中测试FMD循环的有效性。
 
常量营养元素的组成和水平
营养对寿命和与年龄有关的疾病的作用被广泛接受，然而我们对于什么类型的营养影响健康跨度还远远没有达成共识。幸运的是，影响健康和长寿的营养反应机制在从简单生物到啮齿类动物到人类的各个物种中都十分保守，因此有可能利用基础科学和人类研究来确定大多数个人有效调节肥胖和衰老的常量营养素和营养模式的类型和水平，尽管饮食也需要根据年龄、性别和遗传学以及个人的生活方式和健康状况进行调整。在不久的将来，多组学分析，最终辅以人工智能，将允许更复杂的个性化营养疗法，但这些方法将不会在这里讨论，因为它们还处于起步阶段。现在已经确定，增加中枢性肥胖的饮食可以导致小鼠和人类罹患胰岛素抵抗、糖尿病、癌症和神经退行性疾病的风险大幅增加。在下面的章节中，我们将重点介绍常量营养素的组成、水平和来源是如何在啮齿动物和人类中影响老化和年龄相关疾病的的生物标志物以及危险因素的。
 
高热量饮食
在啮齿动物和人类中，摄入的卡路里超过所需能量消耗的水平会增加脂肪生成、脂肪储存和肥胖，从而导致与年龄有关的主要疾病。过量的葡萄糖直接导致肝脏中三甘油酯的合成，三甘油酯通过VLDL转运到脂肪组织和肌肉。遗传影响生物体对饮食干预的反应，但一般来说，提供含有高水平饱和脂肪和糖的饮食似乎更容易导致肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇和缩短寿命。在小鼠和大鼠中，脂肪摄入所产生的能够促进肥胖和胰岛素抵抗的热量通常占其热量总量的40%-60%之间，但是这些高脂肪饮食通常也含有高水平的糖。
自1970年以来，美国人民每天的卡路里摄入量增加了20%或约425千卡/天，但总卡路里摄入量的增加并不是西方饮食的唯一差异。随着卡路里的增加，日常饮食中的糖、淀粉、饱和脂肪和蛋白质的含量也增加了。总的来说，西方饮食将导致胰岛素升高、高血糖、高IGF-1、高胆固醇和高甘油三酯水平;一方面，它们激活促老化途径，另一方面它们促进胰岛素抵抗和肥胖，这些结果与许多年龄相关的疾病有关（图2）。因此，这些因素结合在一起，在促进衰老的同时，也促进了与衰老无关的健康异常，最终导致疾病的发生和死亡。
 
低碳饮食和生酮饮食
对于人类来说，大多数低碳饮食方案将每日碳水化合物摄入量限制在50-60g，其余的热量则来自于饮食中较多的脂肪和蛋白质。100年前，梅奥诊所的Wilder博士报道了如何通过产生更高水平酮体的饮食来模拟禁食对癫痫儿童的有益作用，并将其称为“生酮饮食”（ketogenic diet，KD）。这种饮食方案每天为每公斤体重提供1克蛋白质，每天总碳水化合物少于15克，其余则都是脂肪。在19世纪70年代，Robert Atkins修改了生酮饮食，通过允许更高水平的蛋白质摄入，但维持碳水化合物的低摄入量，从而提高了依从性，并使参与者减轻了更多体重。然而，生酮饮食的普及不但导致每天允许摄入超过15克碳水化合物的低碳饮食推广，也促进了西方饮食中常见食材的消费增加。
高脂肪含量的饮食对健康有益作用已经引起了人们对生酮饮食的广泛兴趣。生酮饮食在成年小鼠中能够延长寿命，改善代谢、身体机能和认知功能。周期性进行生酮饮食也能够改善代谢和认知功能。在小鼠中，生酮饮食改善了脑血管功能；在大鼠中，则能够改善认知评分，以及前额叶皮层代谢物转运系统的变化。使用生酮饮食治疗阿尔茨海默症模型，其认知能力也得到改善；并且在标准饮食的阿尔茨海默症小鼠中用酮体治疗可改善认知，并通过与海马神经元线粒体功能相关的途径减少斑块。生酮饮食会在数小时内，诱导肝脏自噬，这是酮体合成的关键步骤。从机制上讲，生酮饮食诱导的效应与关键的脂质代谢调节剂PPARa和抑制剂复合物的自噬依赖性去除有关。生酮饮食的有益效应可能与脂质代谢和自噬之间的联系有关，因为两者都与寿命较短的物种的寿命调节相关。值得注意的是，在许多研究中生酮饮食中蛋白质摄入量较低，因此生酮饮食对寿命和疾病的一些益处可能与降低蛋白质/氨基酸摄入量有关。了解不同的动物和植物来源的脂肪如何影响生酮饮食对于衰老和疾病的效应也很重要。
生酮饮食和其他低碳饮食已经在人类中得到广泛研究。在肥胖人群中，最近的一项荟萃分析表明，生酮/低碳饮食对于体重指数（BMI）、总胆固醇、脂蛋白和循环甘油三酯的水平的改善，且与均衡饮食（包括低热量、低脂/高碳或低蛋白/高碳饮食）作用相当。一些大型流行病学研究特别关注碳水化合物摄入量和死亡率之间的关系。其中一项研究对没有心脏病、癌症或糖尿病的85,168名女性（基线年龄34-59岁）和44,548名男性（基线年龄40-75岁）分别进行了26年和20年的随访。研究表明，以动物性食物来源为基础的低碳饮食与男性和女性较高的全因死亡率相关；而植物性食物含量较高的低碳饮食与较低的全因死亡率、较低的心血管疾病死亡率相关。以动物产品为基础的低碳饮食的男性患癌症死亡的风险也增加了66%，而以同样饮食为基础的女性死于癌症的风险增加了26%。
在涉及432,179名参与者的多个队列的荟萃分析中，与适度摄入碳水化合物相比，低碳水化合物摄入（<40%的能量）和高碳水化合物摄入（>70%的能量）都会增加死亡风险。与从碳水化合物中摄取50-55%能量的组相比，从碳水化合物中摄取不到20%能量的组的总体死亡风险增加了50%以上。值得注意的是，低碳水化合物摄入量需要增加蛋白质和脂肪摄入量，因此蛋白质或脂肪摄入量对于死亡率的影响可能比碳水化合物的摄入量更加重要。除了宏量营养素的平衡，宏量营养素的来源也是关键。当动物源性蛋白质或脂肪代替碳水化合物时，死亡风险增加了约18%，但当植物性蛋白质或脂肪代替碳水化合物时，死亡率降低了18%。这些流行病学研究考虑了低碳水化合物摄入水平较低，但是还达不到生酮饮食要求标准（<50克）的人群。众所周知，长期进行限制非常严格的生酮饮食对大多数人来说是不可行的，但这些研究对于了解某些提供适度低碳水化合物水平的植物性饮食，是否可以作为更现实的选择非常重要。这些研究还强调分析相对常量营养素含量而不是专注于特定营养素的重要性，以及动物与植物来源的脂肪和蛋白质对健康、死亡率和寿命的不同影响。这些研究结果阐明了将基础研究和人群研究结合，以研究年龄特异的营养摄入对于延长寿命的重要性。
 
低蛋白及低氨基酸饮食
一项针对小鼠的开创性研究比较了25种不同的脂肪、蛋白质和碳水化合物饮食。尽管饮食与死亡风险的相互作用存在性别差异，生存和健康结果的量化表明，低蛋白和高碳水化合物饮食是最为有益。在一项后续研究中，低蛋白饮食可以在一定程度上模拟CR对认知的有益影响，有证据表明在海马中营养信号通路激活和与神经元结构的连通性是相关的。与此相反，极低的蛋白摄入将通过下丘脑的信号改变导致小鼠吃得更少。这些研究表明，饮食的成分会影响摄食行为，并可能在下丘脑中心引发不同的摄食信号模式。
饮食中特定氨基酸的重要性是一个热点研究领域。蛋氨酸限制（methionine restriction，MR）增加了小鼠的寿命；最近的研究还确定了蛋氨酸限制与癌症治疗相结合的潜在策略。值得注意的是，与动物来源相比，豆类和其他植物性蛋白质来源中的蛋氨酸水平非常低。蛋白质限制（protein restriction，PR）和MR机制中的关键信号分子是肝源性信号肽FGF21。MR对脂肪组织的重塑需要激活大脑中的FGF21受体，这表明组织之间存在交叉的信号传导。在高脂肪饮食的个体中，尽管对FGF21与炎症无关，MR能够系统性抑制炎症。即使在老年个体中MR也能通过海马中FGF21依赖性的结构和代谢变化对认知产生有益影响。代谢功能障碍模型中，支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）循环水平的增加引起了研究者们的研究兴趣。PR的血糖调节改善和抗炎作用取决于低水平的BCAA。在标准饮食条件下，提高膳食BCAA的水平，则会导致暴饮暴食和肥胖。终生限制BCAA可以改善雄性小鼠的健康并延长寿命，但对于雌性小鼠却没有作用。动物骨骼肌的分子分析显示，在雄性中，涉及过氧化物酶体、脂质代谢和生长信号通路的通路明显富集，而雌性中却没有。
蛋白质/氨基酸限制延长啮齿动物寿命的能力与IGF-1的降低有关，这与促生长信号在从酵母到小鼠等生物体中延缓寿命的作用是一致（图2）。在人类中，CR能够改善心脏代谢的危险因素，但除非参与者也受到蛋白质限制，否则与IGF-1降低无关。在小鼠和人类中，低蛋白饮食都会降低IGF-1上游（GHRH、GH）和下游（mTOR、S6K）的生长因子/信号传导。PR饮食与较低的生长激素信号、较低的胰岛素和改善的胰岛素敏感性密切相关。尽管临床研究更多地关注胰岛素，但很明显这些途径之间存在联系。
在人类中，蛋白质摄入存在增加死亡率和减少寿命方面的作用。有证据表明饮食应根据年龄调整。与摄入少于10%的蛋白质相比，摄入超过20%的蛋白质形式的热量与65岁或以下受试者的总体死亡风险增加75%和癌症死亡风险增加400%相关。但是，在66岁及以上的人群中没有观察到上述关联。这些结果与小鼠中的结果一致，在小鼠中85周龄之前，通过低蛋白质消耗能将死亡率降至最低；但随着年龄超过85周，必须大幅增加蛋白质与碳水化合物的比例以最大限度地降低死亡率。
在65岁以下的受试者中，IGF-1水平与蛋白质摄入水平相关，但在66岁及以上的受试者中则不相关。这些发现表明，老年人中蛋白质限制可能不再抑制促衰老途径，从而降低整体死亡率和癌症死亡率。鉴于这些结果，前面描述的低碳水化合物和高死亡率的相关性也可以通过关注不同饮食的蛋白质含量来重新解释。最低碳水化合物饮食组从碳水化合物中获得了37.2%的能量，而最高摄入量组为60.5%，但最低碳水化合物组也从蛋白质中获得了22.3%的能量，而高碳水化合物组为15%，低碳水化合物组的全因、心血管和癌症死亡率增加，可能是由于高蛋白质摄入。相反，对于以蔬菜为基础的低碳水化合物饮食组，全因死亡率和心血管死亡率均降低，蛋白质摄入量与高碳水化合物组相似（18.7%对17.5%）。这些研究表明，动物源性蛋白质在与衰老相关的死亡率和疾病中发挥重要作用，强调了饮食中所有常量营养素平衡的重要性，并证明饮食功效可能因龄范围而异。
图2 健康和寿命的饮食调控
可以通过不同的方式促进长寿；然而，必须优化饮食组成和水平以避免营养不良和虚弱，并应根据基因组、体重和肥胖、生物学年龄范围、性别和健康状况等特征进行个性化设置（顶部）。长寿饮食包括限制热量摄入（左：轻度热量限制[caloric restriction，CR]、采用11-12小时限时饮食[time-restricted eating，TRE]以及每年5天禁食/FMDs）或特定年龄范围的选择性减少特定饮食成分（右图：蛋白质限制[protein restriction，PR]、蛋氨酸限制[methionine restriction，MR]），通过高豆类、高全谷物pesco-vegan饮食或主要以植物为基础的日常饮食，包括提供45%–60%热量的坚果摄入来自未精制的复合碳水化合物，10%–15%主要来自植物性蛋白质，25%–35%主要来自植物性脂肪。总之，这些营养模式促进了低胰岛素和胰岛素抵抗、低肥胖、中等水平的GH/IGF-1，并减少了mTOR信号传导，可能增加不同细胞类型的自噬。长期或周期性的FMDs以及其他禁食方法可能会在禁食后期激活自噬，并促进干细胞增加以及各种组织的再生，尤其是在重新进食期间。这些变化的下游是改善代谢功能、通过延缓免疫衰老减少炎症、减少氧化损伤和改善蛋白质稳态。这种长寿网络的调控可以延缓衰老并降低与衰老相关的疾病的风险因素和发病率，包括糖尿病、癌症、心血管和神经退行性疾病。
 
低脂与高脂饮食
几十年来，低脂饮食已被广泛采用并被医学界推荐用来治疗肥胖。尽管美国的脂肪消耗量有所减少，但肥胖症仍在继续增加，这表明总卡路里摄入量和现代饮食结构的增加都是罪魁祸首，而不仅仅是脂肪的摄入量。事实上，当7447名心血管疾病高风险参与者被随机分配到地中海饮食组中，辅以特级初榨橄榄油或混合坚果，或在建议减少膳食脂肪的对照饮食中，发生重大心血管事件的风险是与推荐低脂饮食的组相比，补充了橄榄油或坚果中的健康脂肪的地中海饮食组降低了约30%。这些结果也与前面讨论的流行病学数据一致，与高碳水化合物饮食相比，动物脂肪和动物蛋白含量高的饮食会增加死亡率，但当植物性食物来源较多时，低碳水化合物饮食是有益的。这些研究的共识是，相对高碳水化合物的饮食是理想的，但大量营养素的平衡很重要，营养素的来源可以决定饮食是否或多或少健康。
 
纯素饮食
几项研究表明，与肉食者相比，鱼素者而非纯素食者的总体死亡率风险降低，与常规肉食者相比，纯素食饮食模式也与降低癌症、高血压和糖尿病的风险有关。值得注意的是，与非纯素饮食相比，纯素饮食使所有骨折的风险增加43%，髋部骨折的风险增加2.3倍。这种虚弱可以部分解释为某些氨基酸的缺乏。事实上，在EPIC-Oxford的研究中，16.5%的纯素食男性和8.1%的纯素食女性的蛋白质摄入量低于他们的需求量，这可能会因仅依赖豆类中的氨基酸而变得更糟，因为豆类提供的蛋白质含量、蛋氨酸和其他氨基酸非常低。总之，这些数据与纯素饮食对衰老和疾病的显着益处是一致的，但与鱼素饮食相比，纯素饮食的益处较少。这可能是因为鱼素饮食防止了与纯素饮食相关的虚弱。
 
营养和健康的多支柱方法
迄今为止，文献中的证据强调了对营养和健康寿命进行假设驱动和多学科评估的必要性，以确定促进健康长寿的复杂饮食模式。单独一项“流行病学”比较孤立的常量营养素的低消耗与高消耗及其与健康和死亡率的关系，可能不仅无法确定保护性或有害的营养模式，而且可能导致误导性解释。例如，许多流行病学研究指出，IGF-1水平低的受试者死亡风险增加，从而得出IGF-1应保持较高水平的结论；但一些研究指出，最低和最高IGF-1水平都与较高的死亡率相关，指出中等范围的IGF-1与低死亡率相关。因此，流行病学显然是确定健康和长寿营养素或其他因素的理想范围的核心支柱，应该由至少三个额外的支柱来补充，这些支柱说明年龄、性别和潜在的代谢状态，并评估除了生物学年龄之外的风险因素：（1）专注于寿命和健康寿命的基础研究，（2）严格控制的临床试验，（3）对具有创纪录寿命的个体和人群的研究。
 
长寿饮食
基于本综述中讨论的所有研究和上文所列出的长寿“支柱”，我们可以提出健康长寿的共同点。这些支柱表明，与延长寿命和健康寿命相关的日常正常热量长寿饮食的特点是，碳水化合物摄入量中等到高，低但足够的蛋白质摄入量且主要是植物性蛋白质，还要经常食用鱼类来源的蛋白质。例如，动物产品约占冲绳人长寿传统饮食的1%，偶尔食用肉类或动物产品，撒丁岛和洛马林达地区人口的特征也是这样的，这些地区的百岁老人比例和平均寿命明显高于其他地区。这种饮食的好处得到了短期热量和蛋白质限制研究的证据支持，与之前描述的流行病学数据一致，也与大型临床试验的证据一致。因此，因高豆类消耗量而导致的相对较低的蛋氨酸和其他氨基酸含量有助于降低促衰老的GHR、IGF-1、胰岛素的活性，和TOR-S6K信号。然而，在超过65名个体中，低蛋白饮食似乎并没有进一步降低在衰老过程中已经降低的循环IGF-1，反而可能导致体重减少和虚弱。在没有肥胖和胰岛素抵抗的情况下，相对较高的复合碳水化合物消耗量也可能有助于避免所有年龄段的身体机能下降，尤其是在老年人中，较高的复合碳水化合物消耗量能在不增加胰岛素和激活葡萄糖信号通路的情况下提供能量。
脂肪消耗提供大约30%的能量，主要来自植物性来源，这也是长寿饮食的一部分，并且再次与基础研究、流行病学和临床数据一致，尽管传统的冲绳饮食提供的水平脂肪要低得多，说明最佳长寿饮食可能有许多种。高循环脂肪含量似乎没有蛋白质和糖的内分泌轴促衰老作用，可能是因为脂肪分解代谢、脂肪酸和酮体处于禁食反应的中心。最近一项基于荟萃分析和数据形成的2019年全球疾病负担研究（包括来自美国、中国和欧洲的研究）提供了支持长寿饮食的证据。如果从20岁开始，从典型的西方饮食持续转变为富含豆类、全谷物和坚果的最佳饮食，减少红肉和加工肉类，女性的预期寿命将增加10.7年，男性的预期寿命将增加13年；如果从60岁开始，预期寿命增加了8年以上。
一个重要的提示是，长寿饮食的设计应避免营养不良，特别是在65岁以上的人群中，以防止因骨骼、肌肉质量或血细胞减少而导致的身体机能下降和疾病。理想情况下，长寿饮食还包括每天12-13小时的禁食期，这在许多研究中已被证明是安全、可行和有效的。在18至70岁的人群中定期进行FMD可能是逆转高热量饮食产生的胰岛素抵抗的关键。事实上，保持BMI低于25，及理想的性别和年龄特异性的体脂和体重水平应该用作确定每日食物摄入量的指南，而不是设定的热量水平。周期性FMD还可以降低IGF-1、血压、总胆固醇和炎症，特别是在有风险的受试者中。
总之，我们认为长寿饮食将是对医疗保健的宝贵补充，并且作为一种预防措施，它可以帮助减少发病率，将健康维持到高龄。


责编：季乾昭
排版：陆小炮

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