Mol Psychiatry: 浙大汪浩团队发文揭示社交功能障碍的新机制

北京时间2022年7月15日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院汪浩教授团队在神经科学领域国际知名期刊《Molecular Psychiatry》在线发表题为“A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice”的研究论文(research article)。

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正常社交行为的发生、建立过程非常依赖感觉系统，特别是触觉。已有研究发现在小鼠出生早期胡须触觉经验剥夺会破坏它们的胡须触觉系统功能，以及引起成年后的社交行为异常。在人类社交异常相关疾病中，基因突变引起的自闭症患者也存在社交行为异常，并伴随着感觉系统，如触觉过敏等功能失调症状。关于由外界环境（胡须触觉经验剥夺）和基因突变导致的社交行为异常是否由共同的内在机制是神经科学领域一个重要的科学问题。本研究使用了动物行为学、光遗传/药理遗传学、在体/离体电生理记录等技术对该问题进行了探索。

出生后早期修剪小鼠双侧胡须会显著损害成年期的社会识别

首先，根据文献以及实验室前期工作提示，出生后12天到16天左右，小鼠胡须触觉系统相关的神经环路的形成是十分重要的，于是作者选择在这个时间剪去小鼠的双侧胡须（BWT），在成年之后对小鼠进行三箱社交行为学测试。

这个范式在第一个过程中测试的是社交意愿，一边放上一只小鼠，另一边不放鼠。正常的小鼠会对有鼠的一边更感兴趣。第二个过程测试的是社交识别，一边放上之前熟悉过的小鼠，另一边放上一只陌生的小鼠，正常的小鼠会更对陌生的小鼠更感兴趣。作者发现BWT小鼠在成年后社交意愿正常，但是社交识别能力会发生损害，它们无法辨别熟悉和陌生的小鼠，对陌生和熟悉的小鼠没有明显的倾向性。

出生早期触觉经验剥夺小鼠的社会识别能力缺陷与海马dCA3的异常激活有关

作者进一步分析后发现，海马的dCA3在社交识别过程中是过度激活的。具体表现是社交识别过程中，在体多通道记录显示dCA3的神经元放电明显增加；离体脑片记录显示BWT小鼠的海马dCA3神经元兴奋性突触后电流的频率显著增加。

用光遗传的手段直接激活没有经历过胡须剥夺小鼠的dCA3，同样可以造成小鼠的社交识别能力受损。通过药理遗传学的方法抑制经历过出生后早期双侧胡须修剪的成年小鼠的dCA3，能够拯救它们的社交损害。

出生后早期催产素治疗可拯救BWT小鼠成年后的社会识别缺陷

大量的研究表明，催产素对于社交是十分重要的。作者也发现出生后早期胡须剥夺后确实造成了合成和释放到海马的催产素水平显著下降了。于是作者在小鼠出生后早期胡须剥夺的同时脑室注射催产素，发现可以拯救成年后的社交识别缺陷，它可以辨别陌生和熟悉的小鼠，并且mEPSC的频率和幅度也回归到了正常水平。

出生后早期催产素治疗可拯救自闭症模型Fmr1KO小鼠成年后的社会识别缺陷

因为社交识别缺陷是自闭症患者的核心症状，接下来作者使用了一种自闭症模型FMR1 KO 小鼠。通过行为检测后确认FMR1 KO 小鼠和BWT小鼠表型一致，社交意愿正常，而社交识别有缺陷。并且在社交识别测试中同样存在着海马dCA3过度激活的情况。用药理遗传学的方法抑制成年FMR1 KO小鼠的dCA3，能够拯救其社交损害。在FMR1 KO小鼠出生后早期脑室注射催产素，可以拯救成年后的社交识别缺陷，它可以辨别陌生和熟悉的小鼠，并且mEPSC的频率和幅度也回归到了正常水平。

综上所述，作者发现，小鼠出生后早期的双侧胡须修剪会影响小鼠成年后的社交识别，并且这伴随着海马背侧CA3 (dCA3) 的异常激活。在野生型小鼠中使用光遗传学激活dCA3会损害社会识别，而在BWT小鼠的中使用药理遗传学沉默dCA3则拯救了社会识别缺陷。进一步研究发现发育早期的胡须修剪会导致海马催产素 (OXT) 减少，新生幼鼠进行双侧胡须修剪同时给予脑室内补充OXT可以治疗成年后dCA3过度激活并预防社会功能障碍。脆性X综合征小鼠模型（FMR1 KO小鼠）中的社会行为缺陷也可以通过发育早期 OXT治疗来抑制dCA3过度激活从而使其恢复。在这里，作者发现了预防社会功能障碍的可能途径。

浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授为本文的通讯作者，潘利彪博士、博士生郑路和吴晓彤博士为本文共同第一作者。此外，朱正刚博士、博士生湛丽和王思羽等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了浙江大学段树民、王晓东、罗建红、周煜东、杨鸿斌、王朗和李相尧等教授的大力支持。

汪浩实验室长期关注神经环路的发育，先天性行为神经环路机制以及环路可塑性，在相关领域做出了多项开创性工作，在Nature Neuroscience，eLife, Cell Reports, Biomaterials等杂志发表多篇通讯作者文章。课题组欢迎感兴趣的博士后和研究生加入，有意者可联系haowang@zju.edu.cn。

浙江大学

脑科学与脑医学学院

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