WIREs Cog Sci：武胜昔团队全面综述孤独症小鼠模型MRI研究进展
孤独症，又称为自闭症（ASD），是一种发病率逐年升高的神经发育性疾病。目前关于ASD的核心症状包括：社交沟通障碍和刻板行为等。发病机制不明确，主要可主要分为两大类：遗传因素和环境因素。其中，导致ASD的致病基因可能超过1000种，为ASD的研究带来巨大的挑战。
神经系统核磁共振成像（MRI）近些年发展迅速，相比于其他影像学技术，其具有无电离辐射、无创、高分辨率等多种优势，能够从解剖形态、脑区间功能连通性、白质纤维功能等方面提供多种指标和研究方法，现已经成为脑疾病临床诊断和脑科学基础研究中重要的影像学工具之一。MRI在ASD的研究中也广泛应用，取得了不错的进展。
近日，空军军医大学神经生物教研室武胜昔教授团队在Wiley Interdisciplinary Reviews-Cognitive Science杂志（IF=5.071，JCR Q1区）发表题为Progress in magnetic resonance imaging of autism model mice brain的综述，全面回顾了近20年国内外ASD模型小鼠脑的磁共振研究，从仪器设备、研究方法和研究结果等多个角度概括了ASD小鼠影像学研究的最新进展以及ASD模型小鼠MRI研究中的前沿热点，为之后的ASD模型小鼠MRI研究提供了重点研究方向。
图1：综述摘要图——孤独症小鼠模型MRI研究进展
欢迎加入
全国自闭症学术讨论群
添加小编微信
brainnews_09
-留言：自闭症研究群-
在过去的20年里，对自闭症小鼠模型的MRI研究主要集中在7-T和9.4-T高场MRI上，也有少部分扩展到使用15.2T和16.4T设备的超高场成像。目前MRI主流的分析方法包括基于体素的形态测量学、体素级的功能连接、基于节点的连接分析、基于区域的空间统计(TBSS)等方面。
由于小鼠大脑体积小和设备分辨率等问题，进一步开发更优化的分析方法是非常重要的。同时，未来MRI有必要与神经科学领域的行为学、光遗传学、化学遗传学、钙成像和分子生物学相关的研究方法结合，共同研究自闭症的发病机制。
1.遗传病学模型小鼠
FMR1敲除小鼠：脆性X综合征是由于脆性X智力低下1（FMR1）基因沉默引起的一种常见的单基因神经发育疾病，具有典型的ASD症状。FMR1敲除小鼠存在以胼胝体为主的白质发育异常、皮质纹状体环路缺陷以及mGluR5抑制剂可以部分恢复异常的大脑连接的特点。
16p11.2变异小鼠：16p11.2的缺失与重复都与孤独症有关。16p11.2变异小鼠全脑出现多脑区体积及功能缺陷，并且ERK/MAPK通路与脑异常表型改变密切相关。
Shank3基因缺陷小鼠：Shank3的缺失或突变是导致ASD常见的单基因原因之一。Shank3缺陷小鼠以皮质-纹状体-丘脑环路异常，多脑区FA值异常为主要表现。
BTBR小鼠：BTBR T+TF/J(BTBR)近交系小鼠具有孤独症两大核心症状。其存在多个灰质体积及皮层功能异常，且存在显著的连合纤维结构功能异常以及奖赏系统反应缺陷。
Mecp2小鼠：甲基CpG结合蛋白2(MeCP2)是调控转录的关键核蛋白。MECP2基因的缺失和重复都会导致孤独症表型的神经发育障碍，此类小鼠会出现多个灰质区域体积及功能改变。
NL3敲除小鼠：神经连接蛋白3(NL-3)神经连接素是突触细胞黏附蛋白，参与突触的形成，NL3基因敲除小鼠可以表现出一些孤独症的表型。NL3敲除小鼠会出现多个灰质白质区域体积减小。
2.孕期暴露模型小鼠
子宫内暴露于软骨酸(DA)的雄性后代在前扣带回表现出非典型的功能连接模式。并且发现参与奖赏、社交和感官体验处理的区域出现了全脑拓扑结构的中断。产前缺锌小鼠的基底神经节、纹状体、丘脑显著增大。暴露于慢性不可预知的轻度应激下的雌鼠，其子代大脑皮层和伏隔核的平均FA值都会降低。
3.母体免疫激活模型小鼠
亚致死剂量的甲型流感病毒(H1N1)感染雌鼠，其子代脑成像显示多个脑区明显萎缩，胼胝体白质变薄。感染多聚核苷-多聚核糖核酸（PolyI：C）的小鼠，其子代大脑在初级运动、躯体感觉皮层和视皮层存在显著的体积增大。相反，在双侧梨状皮质、前连合、束间核等脑区体积明显减小。IL-6过度表达小鼠总脑体积增加。
4.讨 论
孤独症患者致病因素尚不明确，核心症状严重程度不一，行为学诊断漏诊、误诊率高，目前缺乏一个高效、准确的分类方法。MRI目前已经应用于孤独症患者的临床诊断，不同的影像学表征成为一种有潜力的划分孤独症亚型的方法。
但是，我们也可以发现上述多种小鼠存在相似的影像学改变（不同模型可能存在共享机制），如Fmr1-/y、shank3-/-、BTBR、NL3-/-等小鼠均在广泛白质的改变，在孤独症患者中白质发育异常已经被广泛证实，白质发育缺陷的严重程度和孤独症严重程度有关。
另外，无论是基因致病还是环境致病孤独症小鼠均存在广泛的灰质体积或活跃性异常，主要体现在前额叶皮质、顶叶皮质等默认模式网络的主要成分。所以，基因致病和环境致病模型可能存在共同的致病机制，这为孤独症的基础医学研究提供了一定方向。
由于现阶段对于孤独症模型小鼠的神经影像学研究还处于发展阶段，不同孤独症模型的小鼠影像学表型还未完全清楚，其在临床转化上的应用还需要更多的研究结果支撑。因此，进一步深入研究自闭模型小鼠的神经影像表型在孤独症的发病机制、临床筛查和诊断等方面都具有深远的意义。
本文第一作者是空军军医大学硕士研究生杨丁丁和西安交通大学赵艳博士，通讯作者是空军军医大学武胜昔教授和蔡国洪讲师。本综述撰写过程还得到中科院高能物理研究所聂彬彬副研究员、空军军医大学王亚周和王文挺教授的指导。
本文得到科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金和陕西省科技攻关项目支持。
原文链接：
http://doi.org/10.1002/wcs.1616
作者团队介绍
武胜昔，空军军医大学神经科学研究所所长、神经生物学教研室主任、教授，教育部长江学者特聘教授、国家万人计划科技领军人才。主要从事孤独症等精神疾病机制及干预策略研究，先后承担国科金重点课题、国家重点研发计划、军队重大项目等12项。以通讯作者在Nat Neurosci、Nat Commun、J Clin Invest 等期刊发表论著50余篇。兼任全军生物学专委会主委、中国生理学会理事、中国神经科学学会理事等。