Front.aging-neurosci-创伤性脑损伤中小胶质细胞极化的信号通路

创伤性脑损伤（TBI）发生在大脑受到外力撞击时，会产生一系列严重后果，严重威胁人们的生命健康，也带给医疗保健系统带来了巨大的经济负担，因此，寻求有效的治疗方法来治愈 TBI 患者是当务之急。小胶质细胞是中枢神经系统 (CNS)中的巨噬细胞，在神经炎症中起重要作用。当 TBI 发生时，人体环境发生巨大变化，小胶质细胞极化为两种不同表型之一：M1 和 M2。M1小胶质细胞起到促进炎症发展的作用，而M2小胶质细胞起到抑制炎症的作用。

表1 不同亚型小胶质细胞的特征

小胶质细胞呈现神经特异性表型，并保留相对静止的监测表型以持续监测脑实质。TBI 后神经炎症的调节可能需要解决炎症途径和促进修复。在受伤组织内，小胶质细胞以各种激活状态存在，并保留在炎症反应期间改变其功能表型的能力。当损伤发生时，小胶质细胞的激活可以分为两个过程。首先，小胶质细胞向促炎 (M1) 表型极化，产生促炎细胞因子，如 TNF-α、白细胞介素 (IL-1β、IL-12)，呈递抗原，并表达高水平的诱导型一氧化氮合酶 (iNOS ) 用于 NO 生产。然后，小胶质细胞极化为 M2 表型，表达抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13 和 TGF-β）、精氨酸酶 1（Arg-1）、CD206 和几丁质酶 3 样-3（啮齿动物中的 Ym1）

如何调节小胶质细胞的极化方向对TBI患者的治疗具有重要意义。小胶质细胞的极化涉及许多细胞信号转导途径，如 TLR-4/NF-κB、JAK/STAT、HMGB1、MAPK 和 PPAR-γ 通路。这些为脑外伤患者寻求治疗药物提供了理论依据。有几种药物针对这些途径，包括芬戈莫德、米诺环素、Tak-242 和促红细胞生成素 (EPO) 以及 CSF-1。在这项研究中，作者将回顾参与小胶质细胞极化的信号通路和影响小胶质细胞极化的药物。

影响小胶质细胞极化的信号通路

（1）Toll 样受体 4/NF-κB 通路

Toll 样受体 (TLR) 是一种模式识别受体，TLR-4在大脑中的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞中表达，并且可以被 LPS 激活。NF-κB 是免疫发育、免疫反应和炎症的关键调节因子。NF-κB经典通路由TLR触发，调节促炎基因和细胞存活基因的表达。

在小胶质细胞中，TLR-4/NF-κB 是一种传统的转录因子，由脂多糖 (LPS) 激活并调节，大多数编码促炎细胞因子的M1表型特征基因的表达。由 TLR-4 信号通路诱导的 M1 表型方向的小胶质细胞极化导致胼胝体白质束受损，在另一项研究中，与没有 PD 的正常小鼠相比，TLR-4 缺陷型帕金森病 (PD) 小鼠模型中 PD 相关神经炎症的发展减少，因此，TLR-4 可以被认为是神经退行性疾病的治疗靶点。

（2）JAK/STAT通路和转录通路激活剂

JAK/STAT 通路可调节各种信号以维持炎症状态下的体内平衡。它通过调节小胶质细胞极化诱导神经炎性疾病，如 PD 和多发性硬化症 (MS) 。JAK/STAT信号通路磷酸化过程被抑制后，小胶质细胞的表型由M1转变为M2，小胶质细胞产生较少的炎性细胞因子。

中枢神经系统稳态被破坏，小胶质细胞过度激活，导致 TBI 后的炎症风暴。这种炎症风暴的严重程度可以通过 JAK/STAT 通路调节，以改善 TBI 的预后。JAK/STAT 家族对小胶质细胞的影响尚不完全清楚，因此，需要进一步的研究来阐明可能影响小胶质细胞极化和 TBI 治疗需求的不同 JAK/STAT 通路。

（3）HMGB1

HMGB1是一种非组蛋白核蛋白，由215个氨基酸，在细胞核中具有DNA 结合活性、DNA 伴侣蛋白和 DNA 弯曲活性。细胞外HMGB1用作免疫佐剂，以触发对包括 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的细胞的激活或抑制的强烈反应。早期使用抗 HMGB1 单克隆抗体 (m-Ab) 治疗可能是 TBI 的一种有前途的策略。一项体外研究表明，HMGB1 诱导小胶质细胞向促炎表型极化。该研究还表明，抑制 HMGB1-RAGE 轴可防止促炎性小胶质细胞极化并在大鼠 SCI 后提供神经保护。

（4）MAPKs和PPAR

TBI小鼠切除脾后可以下调 MAPK/NF-κB 信号通路的表达，从而抑制小胶质细胞向 M1 表型的极化，而PPAR-γ 信号通路抑制小胶质细胞活化可能与有氧葡萄糖代谢的增加有关。

在这篇综述中，作者总结了小胶质细胞对M1表型的极化有助于 TBI 后的继发性损伤，而 M2表型小胶质细胞有助于从 TBI 中恢复。如何控制脑外伤后小胶质细胞的极化方向是治疗脑外伤患者的一个重要考虑因素，所以作者进一步总结了TBI后参与小胶质细胞极化的细胞信号通路，为进一步研发靶向小胶质细胞极化的药物提供了理论依据。

Li Y-F, Ren X, Zhang L, Wang Y-H and Chen T (2022) Microglial polarization in TBI: Signaling pathways and influencing pharmaceuticals. Front. Aging Neurosci. 14:901117. doi: 10.3389/fnagi.2022.901117

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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