Cell 对话：中科大薛天/鲍进团队揭示光感知促进脑发育的神经机制

生命科学

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2022年8月8日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、鲍进特任研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell《细胞》在线发表题为“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”的研究成果。该工作发现，哺乳动物视网膜中一类特殊的感光细胞：视网膜自感光神经节细胞（ipRGC）介导了光感知促进新生小鼠大脑发育的现象。

中国科学技术大学生命科学与医学部博士生胡佳希、博士生史逸铭和鲍进特任研究员（现为中国科学院深圳先进技术研究院研究员）为本文的共同第一作者，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授和鲍进特任研究员为本文的共同通讯作者。

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大脑感知觉皮层之间，以及它们和前额叶、海马等高级脑认知区域之间存在丰富的神经连接。脑发育理论一直以来有遗传决定的先天（nature）和经验决定的后天（nurture）共同作用的学说。后天感知觉经验决定的跨脑区神经连接，必须依赖于有意义的感知觉信息输入后才能形成精确连接。我们的视听嗅味触等外周感知觉器官发育成熟和开始介导有效信息输入都有各自的发育时间表。后天各感知觉输入如何协同跨脑区神经连接的形成，一直以来是十分重要的脑发育问题。

婴幼儿在成长发育早期接受的感觉刺激（包括视觉、听觉，触觉等）对促进其大脑高级认知功能的发育至关重要。作为人类最重要的感知觉输入，发育早期视觉（光）感知能促进多脑区的协同发育和高级脑功能的形成。2014年中科院上海生命科学研究院于翔研究员课题组的研究显示，出生后即完全避光暗饲养会导致幼鼠多个感知觉皮层突触形成的减缓，并指出神经肽催产素（oxytocin）可能是介导该过程的关键分子。然而，在发育早期视觉（光）如何被感知、并通过何种神经环路和分子机制促进多脑区协同发育、以及幼年的视觉（光）剥夺对成年高级脑认知功能的影响尚不清晰。

中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、鲍进特任研究员团队在Cell《细胞》发表的这篇研究成果发现，哺乳动物视网膜中一类特殊的感光细胞：视网膜自感光神经节细胞（ipRGC）介导了光感知促进新生小鼠大脑发育的现象，具体体现在ipRGCs的光感知促进不同皮层和海马中的椎体神经元的突触生成（图1）。ipRGCs被光激活后，通过视网膜至下丘脑的ipRGCs-视上核（SON）-室旁核（PVN）神经环路，激活视上核和室旁核的催产素神经元，提升了脑脊液中的催产素浓度；而催产素作为神经元突触建立的关键调控分子之一，直接促进了各大脑皮层和海马的突触生成（图1）。幼年期ipRGCs光感知的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度显著下降（图2），而幼年时人为激活ipRGCs或视上核的催产素神经元可以挽救这种成年后的学习缺陷。综上，这项研究确立了发育早期视觉（光）的输入促进脑高级认知区域神经元突触协同发育的感光、神经环路和分子机制，并揭示了发育早期光感知输入对成年后脑高级认知能力的影响。这项研究成果提示公共卫生研究应关注新生儿发育所处的光环境，进一步探索光环境对新生儿大脑发育的影响。

图1：发育早期ipRGCs介导的光感知通过激活视上核（SON）和室旁核（PVN）的催产素神经元，促进不同大脑高级认知区域（大脑皮层、海马等）神经元突触形成的协同发育。

图2：发育早期ipRGCs介导的光感知提高成年后小鼠的学习能力。（示意图由中国科学技术大学人文与社会科学学院刘慧老师完善）

该成果得到了科技部、国家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中国科学技术大学的资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请薛天教授代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

自感光视网膜神经节细胞（ipRGCs）主要参与非成像视觉功能（NIV），其投射到许多大脑皮层下区域，请问在研究这些投射的生理功能中有哪些难点？

薛天教授：

ipRGCs对皮层下区域投射的研究难度主要在于神经环路的标记。我们在研究大脑的生理功能时，常用的方法是使用嗜神经病毒工具来特异性标记可能参与功能的神经环路。标记特异性投射至特定脑区的ipRGCs的难度较大，且接收ipRGCs投射的脑区往往会通过进一步跨突触投射至另一个脑区来执行相应的生理功能，这更进一步加大了神经环路标记和操纵的难度。另一个难点在于行为学层面的生理功能研究。ipRGCs到皮层下的投射最重要的功能是调控动物的生理行为，但很多情况下我们都无法事先预知可能参与到的生理行为类型，筛选这些投射介导的生理行为也是很大的难点。

CellPress：

请问ipRGCs介导的早期光感知在皮层突触生成中起到怎样的功能？

薛天教授：

ipRGCs作为哺乳动物发育过程中最早具有感光功能的视网膜神经元，其介导的光感知在发育早期促进了感觉皮层和海马中椎体神经元的突触生成：在神经元形态学上，ipRGCs介导的早期光感知促进了树突棘的生成；同时在生理功能上，表现为自发微小兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率增加，这一特征是神经元突触连接强度的表征。

CellPress：

请问ipRGCs如何通过催产素来调节光促进的突触生成？

薛天教授：

催产素已被发现能促进发育早期皮层椎体神经元的突触生成，我们的体外脑片孵育催产素的实验结果也验证了这一点。ipRGCs感光后，通过视网膜至下丘脑的ipRGCs-视上核（SON）-室旁核（PVN）神经环路，激活视上核和室旁核的催产素神经元，进而提升脑脊液中的催产素浓度，从而广泛地影响了大脑皮层和海马的突触生成。

CellPress：

请问缺乏ipRGCs介导的早期光感知会对学习能力产生怎样的影响？

薛天教授：

ipRGCs介导的早期光感知的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度降低。我们设计了一种基于声音频率区分的行为学实验，通过让成年小鼠学习区分两种不同频率声音刺激的任务，观察不同小鼠的学习速度。结果显示，幼年期ipRGCs光感知的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度显著下降，而幼年时人为激活ipRGCs或视上核的催产素神经元可以挽救这种学习缺陷。

CellPress：

请问本研究的成果对进一步理解大脑发育有何帮助？同时，基于本研究成果，您对婴儿护理有何指导和建议？

薛天教授：

我们的工作揭示了发育早期视觉（光）的输入促进多个脑高级认知区域神经元突触协同发育的感光、神经环路和分子机制，并揭示了发育早期光感知输入对成年后脑高级认知能力的影响，拓展了我们对发育过程中影响大脑发育的因素及理论的认识。基础研究方面，下一步一个需要回答的问题是这些被“感知觉—下丘—催产素”所诱导生成神经连接有多少比例是各脑区之间的，这些连接有没有感知觉的特异性。这对于整个领域进一步认识nature vs nurture相互作用的理论有着重要意义。

婴儿在成长发育早期与外部世界的信息交互（包括视觉、声音和触摸）对促进其大脑发育极为重要。婴儿护理者应当充分给予婴儿多种感知觉的丰富输入，其中光输入还应当注意光谱和强度等参数，自然光里包含丰富的ipRGCs十分敏感的蓝光组分，室内光的光谱和自然光相比可能缺少一些重要的组分，因此给予婴儿一定的自然光暴露应该对大脑发育更为有利。

作者介绍

薛天 

教授

薛天，中国科学技术大学生命科学与医学部教授

研究兴趣和方向：

光是生命之源。生物体的光感知系统不仅提供视觉能力，还调控机体一系列重要的生理功能，一旦受损则会造成严重的视觉疾病。就“光与生命”这一主题，我们主要进行以下方面的研究。

1.生命体如何感光-光感受的信号转导机制，特别是自感光视网膜神经节细胞（ipRGCs）的光信号转导机制；

2.光调控生命体生理功能-非成像视觉神经环路，如夜间异常光诱发抑郁样表型、光促进幼年脑发育的神经环路结构与功能；

3.探索基因编辑、干细胞技术和纳米新材料在大动物模型中治疗视网膜感光细胞退化疾病中的应用。如结合视觉神经生物医学与纳米技术，首次实现哺乳动物裸眼红外图像视觉；对于视觉神经系统遗传性疾病，采用在体同源重组的基因编辑技术，挽救感光细胞退化小鼠视觉；解析人类与非人灵长类恒河猴视网膜衰老分子图谱；建立首例非人灵长类视网膜色素变性猕猴模型等。

鲍进 

研究员

鲍进，中国科学技术大学生命科学与医学部特任研究员（现为中国科学院深圳先进技术研究院研究员）

研究兴趣和方向：

1.突触传递及其可塑性对神经环路信息处理和传递的影响；

2.昼夜节律授时的神经机制；

3.光感受的非成像视觉功能；

4.双向情感障碍的神经生物学机制。

胡佳希 

博士生

胡佳希，中国科学技术大学生命科学与医学部博士生

研究兴趣和方向：

1.光调控大脑发育的机制和意义；

2.光的非成像视觉功能及机制。

史逸铭 

博士生

史逸铭，中国科学技术大学生命科学与医学部博士生

研究兴趣和方向：

1.光调控大脑发育的机制和意义；

2.非成像视觉感光细胞ipRGCs的成像视觉及非成像视觉功能及机制；

3.光对高级脑功能的调控及机制。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.009

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