Adv Sci：青岛大学姜宏团队发现帕金森病潜在诊断标志物的中枢机制

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神经退行性疾病，我国60岁以上人群的发病率是1.37%，随着我国步入人口老龄化社会，其患病人数逐年增加。

近日，青岛大学医学部姜宏教授团队于 Advanced Science 在线发表了题为Ghrelin bridges DMV neuropathology and GI dysfunction in the early stages of Parkinson's disease的研究成果。

该研究利用化学遗传、逆行神经示踪等技术，揭示了帕金森病病程早期血浆ghrelin水平的降低可能与脑干迷走神经背核（DMV）胆碱能神经元损伤有关，从而将帕金森病的中枢神经系统退行性变与胃肠道功能障碍联系起来。这项研究表明，血浆ghrelin水平可能作为帕金森病中反映DMV病变的一个外周指标，为最终将ghrelin开发成为一种新型帕金森病早期诊断生物标记物奠定基础，从而为反映帕金森病中枢病理改变提供简便可行的临床检测手段。

帕金森病主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的选择性丢失，残存神经元内出现以聚集α-突触核蛋白的为主要成分的Lewy小体，导致投射到纹状体的多巴胺释放减少，出现以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓等运动障碍为主的临床表现。帕金森病不仅仅是损伤黑质的神经退行性疾病，而是累及中枢和外周的全身性疾病。在黑质神经元损伤导致临床运动症状出现前，98.6%的患者会出现一些非运动症状，如嗅觉障碍、胃肠功能障碍等。这些症状出现在Braak病理分级的1-2阶段。患者在确诊前的前驱期阶段可长达5-20年，因此，寻找鉴定反映疾病进展和严重程度的生物学标志物是实现早期诊疗的关键。

帕金森病的非运动症状以胃肠道功能障碍发生率最高。来自DMV的胆碱能神经节前纤维是肠神经系统的一部分，调节胃肠运动和分泌等活动。帕金森病的神经病理学研究也显示，在病程早期阶段，肠神经系统和DMV中存在路易小体或路易神经突起。低位脑干的胃肠道中枢也是帕金森病最早受累的脑区之一，因此，DMV的神经病理改变可能会影响PD患者的胃肠道功能。Ghrelin是1999年发现的脑肠肽，作用非常广泛，具有调节摄食、参与能量代谢、抗炎和神经保护等功能。ghrelin作为一种建立中枢和胃肠道之间联系的脑肠肽，其是否可以作为帕金森病早期诊断生物标记物有待进一步研究。

青岛大学的研究团队在前期研究已发现，在帕金森病患者和动物模型中血浆ghrelin水平下降和胃肠功能障碍，但具体机制不明。研究小组在帕金森病转基因小鼠病程的早期阶段，观察到DMV胆碱能神经元丢失。为证实其与血浆ghrelin水平变化的关系，研究小组利用mu p75-SAP立体定位注射，选择性损伤DMV胆碱能神经元，发现血浆ghrelin水平降低。而应用化学遗传学方法，选择性激活DMV胆碱能神经元可导致血浆ghrelin水平升高。胆碱能神经元受损后，出现胃肠道功能紊乱，大便湿重和干重下降，小肠推进率和胃排空率下降，而经微型渗透压泵皮下持续给予外源性ghrelin，可部分改善转基因帕金森病小鼠的胃肠道功能障碍。利用伪狂犬病毒逆行示踪法，他们发现了存在从胃底到DMV的神经纤维投射。

图1 脑肠肽ghrelin建立了帕金森病中枢神经系统退行性变和胃肠功能障碍之间的联系。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202203020