Sci Adv：赵存友/陈荣清团队揭示调控社交和记忆异常的新机制
精神分裂症是一类常见的、患病率约为1%的重性精神疾病，涉及神经环路和突触可塑性的障碍等异常。尽管精神分裂症的遗传度高达80%，但同卵双生子共患率仅有50%左右现象表明除遗传因素外，环境因素在精神分裂症发生发展中也起着重要作用，其机制有待阐明。
近年来赵存友教授团队以同卵双生子对为对象开展复杂表型变异的表观遗传机制研究，并发现了等位基因特异性DNA甲基化转换通过影响转录因子的结合和染色质活性状态影响基因转录活性 (Molecular Psychiatry, 2021)【4】。miRNAs通常通过调节复杂的基因调控网络来调控神经元的发育和可塑性，这些调控网络的异常或被干扰在临床上通常是意义重大的，特别是发生在中枢神经元发育过程中的调控异常。该研究通过单患精神分裂症的同卵双生子对和健康同卵双生子对外周血的小RNA测序发现了多个精神分裂症表型相关的差异表达miRNAs。其中miR-501-3p的表达下调在独立研究数据库的外周血和尸检脑组织中得到了一致性验证，并且在中国汉族散发人群中利用qPCR技术也得到了疾病一致性下调的验证（图2A）。ROC曲线分析，miR-501-3p具有良好的分辨精神分裂症和健康对照的效能（图2B）。
图2. miR-501-3p在精神分裂症外周血中显著下调及其预测精神分裂症的ROC曲线
该研究进一步发现全身性敲除miR-501的小鼠，表现为树突结构缺陷、兴奋性谷氨酸传递增强，并出现社交缺陷、记忆障碍和感觉门控通道的异常表型；而当miR-501-3p的表达在神经元中恢复后，上述异常表型得到显著改善。通过对小鼠皮层蛋白质组学分析，发现miR-501可调控诸多涉及在化学性突触传递、顺行性突触信号、神经元发育相关通路的蛋白；并鉴定了代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5) 是miR-501-3p的内源性靶点之一。利用mGluR5负性别构剂MTEP或NMADR拮抗剂AP5可以显著改善miR-501表达缺失引起的异常表型。该研究将miR-501-3p与兴奋性谷氨酸传递的调节联系起来的表观遗传学病理生理机制为精神分裂症的病因学研究提供了新的线索。
南方医科大学基础医学院遗传学专业博士梁文权和侯豫、神经生物学专业博士黄维渊以及遗传学专业硕士生王韵倩为本文并列第一作者，基础医学院医学遗传学教研室赵存友教授和神经生物学教研室陈荣清教授为本文共同通讯作者。
<strong style="color: rgb(171, 25, 66);font-size: 15px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " helvetica="" neue",="" "pingfang="" sc",="" "hiragino="" sans="" gb",="" "microsoft="" yahei="" ui",="" yahei",="" arial,="" sans-serif;"="">南方医科大学赵存友课题组博后招聘
赵存友教授现为南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室主任。主要从事人类遗传疾病复杂表型变异的表观遗传调控机制研究，在Science Advances，Molecular Psychiatry, American Journal of Human Genetics, Schizophrenia Bulletin等看刊物上发表SCI论文40多篇。课题组主要关注表观遗传修饰介导遗传与环境因素相互作用在精神病（精神分裂症和双相情感障碍）发展过程的作用机制。以双胞胎家系为对象，研究等位基因特异性DNA修饰和RNA表达、微小RNA、长非编码RNA等参与精神病的发病机制；同时通过构建外周血来源的iPSCs，进行二维神经元和三维类脑器官的分化，并结合基因编辑技术，开展易感基因参与神经系统发育的功能机制研究。课题组常年招聘博士后，期待并欢迎您的加入！
原文链接：
https://doi.org/10.1126/sciadv.abn7357
参考文献
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2. C. Ni, W. Jiang, Z. Wang, Z. Wang, J. Zhang, X. Zheng, Z. Liu, H. Ou, T. Jiang, W. Liang, F. Wu, Q. Li, Y. Hou, Q. Yang, B. Guo, S. Liu, S. Li, S. Li, E. Yang, X. H. Zhu, X. Huang, Z. Wen, C. Zhao, LncRNA-AC006129.1 reactivates a SOCS3-mediated anti-inflammatory response through DNA methylation-mediated CIC downregulation in schizophrenia. Mol Psychiatry.26, 4511-4528 (2021).
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