Autophagy：暨大李晓江团队综述线粒体自噬在体内外模型中的差异

2022年10月26日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授团队受邀在《自噬(Autophagy)》杂志（一区；2022 IF：13.391）发表题为"PINK1-PRKN mediated mitophagy: differences between in vitro and in vivo models"的综述论文，阐述了PINK1-PRKN介导的线粒体自噬在体外和体内模型之间存在的主要差异，为研究PINK1、PRKN在灵长类大脑中的重要功能，并探究两者突变造成（Parkinson’s disease，PD）发病的机制以及寻找可能的治疗策略提供了新的研究思路。

长期以来，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)被认为与细胞内供应能量的细胞器（线粒体）损伤有关，而PINK1作为一种线粒体膜蛋白，能够感受线粒体损伤，并被招募到受损的线粒体上激活下游的E3泛素连接酶PRKN和泛素酶，形成的复合物能够使受损的线粒体及时被溶酶体清除，从而保护神经细胞。此经典理论主要是根据大量体外实验所建立的。然而PINK1在小鼠脑中很难被检测到，Pink1敲除的小鼠无线粒体自噬功能改变也不能模拟病人脑中神经细胞死亡的病理特征。

近年来，李晓江团队利用CRISPR/Cas9技术建立了PINK1敲除的 PD 猴模型，发现胚胎期敲除的新生PINK1打靶猴出现严重的神经细胞死亡特性 (Yang  et al.,  Cell Res 2019 Apr; 29(4): 334-336)，因此，PINK1突变猴脑中严重的神经元丢失与完全敲除Pink1基因的小鼠模型中没有神经变性形成了鲜明的对比。重要的是，PINK1蛋白仅在灵长类大脑中表达，且PINK1缺失并未造成猴脑中线粒体形态及代谢功能的改变，而是减少一系列神经功能相关蛋白磷酸化造成神经细胞死亡（Yang et al., Protein Cell  2022 Jan; 13(1): 26-46）。然而，PINK1介导的线粒体自噬为何在体外实验与动物模型的体内实验有如此之大的差别仍是未解之谜。

Figure 1.In vitro studies of PINK1-PRKN-mediated mitophagy. In cultured cells stressed by mitochondrial toxin CCCP, full-length PINK1 is targeted to damaged mitochondria. PINK1 then phosphorylates PRKN and ubiquitin to form a complex that add polyubiquitination chains to mitochondrial proteins, followed by degradation by lysosomes. The ubiquitinated proteins could also undergo degradation by the proteasome.

Figure 2. In vivo studies of PINK1. In the primate brain, PINK1 kinase (55-kDa) is stably expressed in the cytoplasm and is not associated with mitochondria. It phosphorylates a large number of proteins to maintain neuronal survival.

     据悉，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院博士生韩瑞、刘燕婷以及李世华和李晓江教授为该综述的共同作者，杨伟莉研究员为该综述的通讯作者。