Nat Neurosci最新综述：迷幻药作用的神经基础
迷幻药是血清素2A受体兴奋剂，可导致感知、认知和情绪的深刻变化。近日，Alex C. Kwan, David E. Olson, Katrin H. Preller & Bryan L. Roth团队在Nature Neuroscience杂志上发表了他们最新的成果“The neural basis of psychedelic action”。
在这篇综述中，作者关注迷幻药物作用的基础神经生物学。通过综合化学、分子、神经元和网络层面的知识，作者希望为迷幻药对行为的急性和持久影响的神经机制提供一个综合的视角。
自20世纪初以来，致幻剂就吸引了神经科学家的想象力，因为它们是可以极大地弯曲感觉处理、改变认知并产生强烈主观体验的分子。致幻剂物调节知觉状态的能力为探索人类思维提供了强大的工具。它也是为被诊断患有多种神经精神疾病（包括抑郁症、焦虑症和物质使用障碍）的个体提供潜在益处的分子。
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迷幻剂的化学基础
所有经典的致幻剂都来自一个初级药效团，该药效团由一个芳香基团组成，由一个双碳连接剂与一个碱性胺分离(图1a)。虽然LSD在化学上被归类为色胺衍生物，但有趣的是，(R)-安非他明亚结构嵌入在麦角碱支架中，使LSD成为一种混合结构，包含两种致幻结构家族的关键元素(图1b)。
一些致幻剂是由植物和真菌产生的天然产物，但其他一些则是由人类产生的非天然结构(图1a)。LSD虽然是非天然化合物，但它是由天然产物麦角酸经过半合成得到的。
图1. 致幻剂的化学种系
受体和分子信号
大脑中 5-HT2A 受体的占有率与致幻效果的强度密切相关。压倒性的证据表明 5-HT2A 受体对致幻作用至关重要。然而，存在可能影响 5-HT2A 受体特性的物种差异。
尽管 5-HT2A 受体很重要（图2a），但致幻剂具有复杂的药理作用，对许多其他生物胺 G 蛋白偶联受体有作用 。目前尚不清楚这些受体中的哪些介导致幻剂的潜在治疗作用， 5-HT2B 受体的作用尤其成问题，因为现在已经确定长期施用 5-HT2B 兴奋剂会导致潜在的危及生命的心脏瓣膜病。
最近通过 X 射线衍射和冷冻电子显微镜进行的突破性研究提供了致幻结合的 5-羟色胺受体的晶体结构（图2b）。这些相对高分辨率的 5-HT2A 结构和其他相关受体的可用性有望对致幻剂作用的分子细节产生新的见解。
图2.5-HT2A 受体和分子信号通路
致幻剂调制的神经元和回路
致幻剂通过激活各种受体来改变神经活动动力学。具体而言，5-HT2A 受体激活通过多种机制增加神经元兴奋性，包括膜去极化、后超极化减少和尖峰频率适应减少。然而，一些致幻剂也与其他受体结合，产生相反的功能后果。因此，受体亚型的相对丰度和亚细胞分布将决定致幻剂对神经元电活动的总体影响。
致幻剂对神经生理学的影响已经在一些大脑区域得到了很好的研究。在前额叶皮层中，5-HT2A 受体主要位于突触后并高度富集于深层锥体神经元的顶端树突（图3a）。定位模式表明致幻剂应该增加树突兴奋性并诱导兴奋性突触后电位，如血清素。然而，致幻剂在体内的影响可能更复杂，因为皮质微电路包含多个锥体神经元亚群和 GABA 能神经元亚型。
视觉通路一直是神经生理学家关注的焦点，最近的一项系统研究证实了神经元对致幻剂反应的尖峰活动差异（图3b），表明致幻剂在中央视觉通路的多个点抑制感觉输入。
图3. 神经生理学致幻作用的区域差异
整合神经元和网络机制
为致幻作用理论提供信息
基于当前对神经元和网络机制的了解，已经提出了不同的理论来解释致幻作用。包括皮质-纹状体-丘脑皮质(CSTC)模型、致幻剂和无管理状态大脑(REBUS)模型下的放松信念、强先验(SP)模型和皮质-幽闭皮质(CCC)模型。
CSTC 模型表明，致幻剂通过刺激位于皮质-纹状体-丘脑环内的 5-HT2A 受体来改变大脑中的信息处理，导致丘脑门控中断。因此，前馈信息的增加可能是在致幻剂影响下经历的急性主观影响的基础（图4a）。REBUS 模型假设致幻剂增强了自下而上的感觉输入流，同时降低了通常限制神经处理的先前信念、期望和过去经验的精度（图4b）。
然而，REBUS 模型与各种神经生理学和行为学结果不一致，反而有利于 SP 模型。众所周知，感知通常不会被生动的刺激改变，而是在完全黑暗中感觉剥夺的健康人可能会出现幻觉。这表明，迷幻体验可能源于自下而上的感觉输入减少以及对自上而下期望的异常依赖（图4c）。
除了皮质-纹状体-丘脑环之外，可能还涉及大脑中的其他循环网络，例如 CCC 通路。致幻剂被认为通过异常驱动前额叶输入和/或激活屏状体来破坏前额叶皮层和屏状体之间的交流（图4d）。
最终，致幻作用的统一模型应该建立在神经元和网络层面不断增长的知识体系之上，并与基于实现和基于计算的解释紧密相连。
总 结
大多数现代致幻剂研究都有一个共同的目标，那就是找到致幻剂如何影响人类行为的解释。通过跨层次整合并深入研究致幻作用的神经基础，作者希望有一天能够利用这些分子塑造和治愈心灵的能力。
参考文献
Kwan, A.C., Olson, D.E., Preller, K.H. et al. The neural basis of psychedelic action. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01177-4
编译作者：Ayden brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）