Sci Adv：吴青峰/吝易团队揭示青春期启动的发育编程机制

下丘脑是中枢神经系统最为复杂的脑区之一，神经元高度多样化，通过调控自主神经、内分泌和本能行为等控制哺乳动物的内稳态。下丘脑不仅调控个体的摄食、饮水、体温、睡眠、渗透压、昼夜节律等，从而保证个体的生存；也控制了青春期启动和两性生殖等，从而保证种群的繁衍。虽然我们对下丘脑如何调控摄食、睡眠和体温等有了深入的认识，然而青春期启动的机制仍是未知之谜，这个问题也被Science杂志列为125个最具前沿性的科学难题之一。

下丘脑神经元类型高度复杂，中科院遗传发育所的吴青峰实验室近来利用群体谱系追踪、单细胞转录组测序和单细胞谱系追踪等技术揭示了下丘脑神经元多样性发生的机制，并提出了“级联放大论” 【1, 2】，这个模型明显区别于大脑皮层发生的“命运决定论”和视网膜发生的“命运随机论”【3, 4】。显而易见的是，下丘脑神经发生与其生理功能密切相关，深入理解下丘脑的发育编程对解析诸多生理缺陷（包括性早熟和性晚熟）的病理机制至关重要。

2022年11月17日，吴青峰团队与清华大学吝易团队合作，在Science Advances杂志上发表了题为 Hierarchical deployment of Tbx3 dictates the identity of hypothalamic KNDy neurons to control puberty onset 的最新研究成果，一方面从发育编程的角度解析了青春期启动的机制，另一方面也提出了命运决定子调控神经发生的新范式，对后续理论研究和临床研究具有重要的参考意义。

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过去的遗传学研究显示转录因子TBX3突变可以导致人类罹患尺骨-乳腺综合征（Ulnar-mammary syndrome，简称UMS），其特点是乳腺发育缺陷和手及前臂骨骼发育异常，但最值得关注的是UMS患者出现严重的青春期启动延迟症状。在吴青峰团队的这项研究中，研究人员发现Tbx3定义了下丘脑的一个亚谱系，并发挥命运决定子的功能，从而序列性地调控神经元的命运建立和命运维持。在动物水平上，Tbx3的基因缺陷可以导致小鼠的青春期启动发生明显延迟，雌性小鼠的发情周期彻底紊乱，卵巢无法正常排卵，最终引发不育症；在细胞水平上，Tbx3对于建立和维持下丘脑KNDy神经元（调控青春期启动的关键神经元）的命运发挥重要的作用；在分子水平上，吝易团队发现Tbx3通过相分离调控基因转录，从而诱导神经肽的表达。重要的是，导致人类罹患UMS的多个TBX3突变体都不能发生有效的相分离，同时也不能有效调控神经肽的表达，由此导致了患者青春期启动的延迟。

在下丘脑谱系建立和神经发生的理论研究方面，研究人员比对了“基于谱系追踪”和“基于基因操作”的两个单细胞转录组数据库，发现命运决定子不仅可以通过经典的谱系依赖性方式，还可以通过两种谱系非依赖性方式调控神经元的命运，他们分别将其命名为谱系内保留（intra-lineage retention, ILR）和谱系间互作（inter-lineage interaction, ILI），这两种方式还可能伴随着谱系非依赖性代偿（lineage-independent compensation, LIC），共同决定了疾病发生过程中大脑内的神经元命运。

综上所述，这项研究以人类遗传学数据为切入点，揭示了Tbx3序列性调控下丘脑KNDy神经元的命运进而诱发青春期的启动，为青春期启动的发育编程机制提供了新的视角。下丘脑命运调节子是决定神经元命运发生发展的重要调控因子，而其背后复杂的多元调控网络仍值得我们去探索。

中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员和清华大学生命科学学院吝易研究员为论文的共同通讯作者，博士研究生石翔、庄妍榕和陈振华为论文的共同第一作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abq2987

参考文献

1. Y. H. Zhang et al., Cascade diversification directs generation of neuronal diversity in the hypothalamus. Cell Stem Cell 28, 1483-+ (2021).

2. M. M. Ge et al., A Spacetime Odyssey of Neural Progenitors to Generate Neuronal Diversity. Neurosci Bull,  (2022).

3. M. Kohwi, C. Q. Doe, Temporal fate specification and neural progenitor competence during development. Nat Rev Neurosci 14, 823-838 (2013).

4. J. He et al., How Variable Clones Build an Invariant Retina. Neuron 75, 786-798 (2012).